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[学术文献 ] 德国汉诺威兽医大学病毒学研究所揭示猪低密度脂蛋白受体在经典猪瘟病毒感染中作用 进入全文
Emerging Microbes & Infections
2024年5月21日，德国汉诺威兽医大学病毒学研究所Alexander Postel课题组在Emerging Microbes & Infections 发表题为“Porcine low-density lipoprotein receptor plays an important role in classical swine fever virus infection”研究论文本研究深入探讨了猪低密度脂蛋白受体（LDLR）在经典猪瘟病毒（CSFV）感染中的作用。CSFV是黄病毒科瘟病毒属的重要猪病原体，其复制周期中的许多步骤尚未完全理解。LDLR是一种细胞表面受体，参与多种病毒的细胞进入和后期过程，包括黄病毒科的其他成员。研究通过使用抗体介导的LDLR阻断和基因工程改造的猪细胞系来改变LDLR的表达水平，调查了LDLR在CSFV以及另一种猪瘟病毒Bungowannah瘟病毒（BuPV）复制中的重要性。实验结果表明，LDLR特异性抗体显著阻断了CSFV的感染，但对BuPV的影响较小。基因修饰细胞的感染实验证实了CSFV对LDLR依赖性的复制。与野生型细胞相比，LDLR表达较低或较高的细胞在感染后20小时的病毒滴度分别下降或增加了3.5倍。在感染后72小时，LDLR过表达的细胞与LDLR表达降低的细胞相比，病毒滴度增加了25倍。然而，LDLR表达水平的不同并未对BuPV的感染性产生明显影响。此外，使用重组可溶性LDLR的诱饵受体实验没有证据表明LDLR可以作为CSFV或BuPV的受体。研究揭示了CSFV与其他依赖LDLR的黄病毒科成员在复制周期中的相似性，并指出CSFV和BuPV可能使用不同的机制与宿主细胞相互作用。这些发现不仅增进了对CSFV感染机制的理解，还可能为开发针对LDLR依赖性病毒的新策略提供重要信息。
[前沿资讯 ] 勃艮第大学综述植物与微生物相互作用中的多效性作用因子 进入全文
Ad植物微生物
近日，法国达鲁瓦勃艮第大学农业科学研究院农业研究所Patricia Gerbeau-Pissot和Françoise Simon-Plas在TRENDS IN PLANT SCIENCE上发表了一篇题为“Sterols, pleiotropic players in plant–microbe interactions”的综述文章。笔者介绍了植物甾醇多样性受 PMI 调节、植物甾醇冻结或移动，植物甾醇参与 PMI 诱导的 PM 空间重组和功能，以及甾醇作为警告信号和沟通因素在区分敌友，分子串扰中发挥的作用。PMI是复杂且动态的过程，植物与有益或病原微生物相互作用。互利共生改善了伴侣双方的健康，特别是通过营养交换，而发病机制会导致定植植物患病，除非在不相容的相互作用中，其中微生物的生长因植物防御反应而停止。在 PMI 中，两个合作伙伴共享一个特定的接口，在交互发挥作用之前首先确定兼容性。植物-微生物界面包括 PM 蛋白、细胞壁 (CW) 蛋白和多糖的胞外结构域，以及质外体化合物。微生物发育所必需的营养物和/或脂质要么分泌到质外体，要么通过多种机制直接从宿主植物转移到微生物。笔者指出与仅积累最终甾醇产物（分别是胆固醇和麦角甾醇）的动物和酵母细胞不同，植物甾醇生物合成途径的不同最终产物和许多中间化合物的混合物共存于植物中，导致最终植物甾醇成分多样化。甾醇含量的变化是对环境条件的反应。甾醇介导的PM生物物理特性在PMI期间受到调节。甾醇，特别是它们的游离形式，在 PM 处积聚，其中它们的横向区划通过有组织的结构域形成来解释PM的专业化。甾醇的平面环状结构有利于它们插入脂质双层，在那里它们调节脂肪酰基链的流动性并有助于形成结构域，其中包括液体有序相。每种甾醇对膜特性的影响不同，具体取决于其侧链上是否存在甲基或乙基。与胆固醇相比，这使得植物甾醇在排列脂质双层方面的效果较差，并且乙基通过增加烷基尾部的体积并导致不完美的堆积来放大这种效果。有序能力随着 C22 处的双键以及烷基尾部的增大和双层中的溶解度降低而降低。引人注目的是，豆甾醇/β-谷甾醇比率根据 PMI增加或减少。然而，拟南芥 Atcyp710A1 无效突变体显示出非宿主和基础抗性受损，而AtCYP710A1的过度表达增强了对宿主病原体的抗性，表明甾醇组成与 PMI 结果之间存在联系。在感染黄萎病的棉花中，GhCYP710A1的沉默导致豆甾醇产量减少。遗传方法使我们提出了一种将甾醇整合到 PM 介导的PMI结果中的机制模型。甾醇还参与PMI诱导的PM空间重组和功能。在PMI期间，植物PM的深度重塑对于后续的适应性响应至关重要。事实上，微共生体的进入和发育需要形成 PM突起。甾醇科作为警告信号和沟通因素。导致抗病性的一种机制是植物细胞区分自身和非自身的能力。麦角甾醇是一种真菌甾醇，经常被视为外来分子这些反应包括特征性激发子诱导的反应，支持麦角甾醇作为 病原关联分子模式PAMP。外源应用豆甾醇和β-谷甾醇分别诱导真菌和植物细胞生长，表明来自PM外部的甾醇激活导致细胞变化的信号级联。对参与 PMI并被共同进化过程靶向的多种甾醇结合蛋白的研究，以及对来自麦角甾醇不是唯一的真菌甾醇，而且它在真菌中的存在量不同。为了充分了解甾醇在PMI中的作用，特别是在信号传导途径和营养交换的调节中，有必要更好地表征微生物 PM 中的甾醇生物合成和甾醇混合物的调节。甾醇类参与PM组织的调节、细胞内膜和PM之间的膜交换方向的诱导调节、甾醇结合蛋白的激活和抗菌等许多细胞功能，并且PMI中这些细胞事件之间的联系仍不清楚。根据目前的理解，甾醇的多效性作用使得很难清楚地描述它们在 PMI 结果中的具体作用。植物甾醇的生物发生、功能、贡献和微调调节因参与相互作用的植物和微生物而异。此外，目前还没有办法确定哪种伙伴（植物或微生物）诱导了在受攻击细胞中观察到的基因重编程。解决这个问题的一种方法可能是通过关注 PMI 领域来研究基因表达的调控，以获得有关合作伙伴之间广泛而具体的重新规划的更多信息。此外，迄今为止研究很少的遗传方法，包括产生针对参与甾醇生物合成的基因的条件和/或组织特异性突变体，可能是一个有前途的研究途径。这些策略还应有助于破译每种甾醇调节细胞信号传导的不同能力如何在不同的 PMI 中发挥作用，同时避免甾醇介导的对植物发育的非特异性影响。另一个挑战是追踪细胞内甾醇的旅程以及它们在伙伴之间可能的转移。还必须探索甾醇动力学的剩余未解机制，特别是使用与甾醇传感器（仍有待优化）表达耦合的高分辨率显微镜。
[学术文献 ] 亚利桑那州立大学通过模型驱动实验实现DNA折纸反向设计 进入全文
Science
2024年5月17日，亚利桑那州立大学生物设计研究所分子科学学院和分子设计与仿生学中心Petr Šulc课题组在Science发表题为：“Inverse design of a pyrochlore lattice of DNA origami through model-driven experiments”的研究论文。文章介绍了一种通过模型驱动实验逆向设计DNA折纸组装成焦绿石晶格的新方法。研究团队结合了SAT组装算法（一种基于约束优化的多面粒子交互设计算法）和DNA纳米技术的粗粒化模拟，实现了无需陷入动力学陷阱的自组装路径。他们使用这种方法成功组装了焦绿石三维晶格，这是一种因其在构建光学超材料中的潜力而备受追捧的结构，并利用小角X射线散射和扫描电子显微镜成像对其进行了表征。研究中面临的挑战包括避免亚稳态竞争、动力学陷阱阻碍组装、低聚合率减慢过程，以及缺乏对构建块底层相行为的了解，尤其是对于多组分混合物。实验上，必须合成适当的构建块，并考虑它们的尺寸、交互多分散性以及它们的机械和分子属性，如柔软性和灵活性，这些都可能以理论建模难以考虑的方式影响自组装。为了克服这些问题，研究团队提出了一种新的基于多面粒子的建模驱动设计流程。多面粒子是具有各向异性表面化学导向键合或具有各向异性形状导向组装的微米或纳米级胶体。实验合成的能够形成可寻址方向键合以自组装的胶体粒子，可以被建模为多面粒子进行计算研究。研究团队展示了他们的方法，通过优化方法与多尺度模拟相结合，积极塑造了DNA折纸的设计，实现了目标结构的自组装。他们以焦绿石晶格为测试案例，这种晶格迄今为止尚未通过自组装成功实现。焦绿石晶格应具有全向光子带隙，既宽泛又对晶格缺陷具有鲁棒性。然而，自上而下的制造方法，如光刻，在制造与可见光波长相关的三维结构时面临实际限制。研究团队开发了一种多尺度方法来设计DNA纳米粒子，并在硅藻土模型中测试它们组装成焦绿石晶格。他们使用了SAT组装方法，将逆向设计问题映射到布尔可满足性问题上。首先，他们使用该方法进行交互设计，包括正面约束（确保交互可以满足期望晶格中的键合）和负面约束（排除形成竞争结构）。然后，他们基于粗粒化多面粒子模型数值研究了组装过程。每个纳米粒子被表示为一个带有彩色交互位点的球体，只有兼容的颜色才能形成键合。颜色代表单链DNA序列，兼容的颜色对应于互补序列。通过多尺度建模和优化算法，研究团队设计了能够自组装成焦绿石晶格的DNA纳米结构。他们还展示了该方法的多功能性，使用了两种不同的DNA折纸线框纳米结构设计（二十面体和八面体形状），并证明了它们都能自组装成焦绿石超晶格。这种反向设计方法为DNA纳米技术的应用以及纳米结构的精确控制提供了新的思路和工具
[学术文献 ] 中科院生物物理所解析古老真核气孔素的裂解独立激活和结构机制 进入全文
Science
2024年5月17日，中科院生物物理所丁璟珒课题组在Science发表题为“Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms”的研究论文，文章研究了古老真核生物中的gasdermin（GSDM）家族成员，这些蛋白质通过形成孔洞执行细胞焦亡（pyroptosis）以进行免疫防御。研究团队发现了两种不依赖于蛋白裂解的GSDM激活机制。首先，研究者们在原始的多细胞动物门（Trichoplux adhaerens）中发现了一个名为TrichoGSDM的GSDM同源蛋白，它是一个只包含孔洞形成域的蛋白质。TrichoGSDM以单体或同源二聚体状态存在，其中单体具有孔洞形成活性，而二聚体则不活跃。通过晶体学和冷冻电镜（cryo-EM）结构分析，研究者揭示了TrichoGSDM二聚体通过细胞内的抗氧化系统（如谷胱甘肽或硫氧还蛋白）还原其二硫键，从而激活成为单体并形成孔洞的过程。其次，研究者们在丝状真菌Neurospora crassa中发现了RCD-1-1和RCD-1-2两种GSDM同源蛋白。这两种蛋白质单独存在时无法形成孔洞，但当它们在不同遗传背景的菌株融合时，能够通过异源识别形成异二聚体并进一步组装成孔洞，引发焦亡。冷冻电镜结构显示了由11个RCD-1-1/RCD-1-2异二聚体组成的孔洞，揭示了孔洞组装的机制。研究表明，TrichoGSDM和RCD-1代表了两种类型的仅含孔洞形成域的GSDM，它们源自简单和古老的真核生物，并使用不同的非裂解依赖性激活机制。TrichoGSDM是一个通过还原二硫键激活的自抑制二聚体，表明其具有响应氧化还原状态的功能。而RCD-1的孔洞形成活性则通过异源识别RCD-1-1和RCD-1-2之间的相互作用而被激活，这在N. crassa中是导致细胞死亡的原因。这些发现强调了GSDM激活机制的多样性以及GSDM家族在不同生物中的多功能性，为理解GSDM在进化过程中的多样性和功能提供了新的视角。
[学术文献 ] 德国慕尼黑大学介绍利用DNA折纸技术组装钻石晶格光子晶体的方法 进入全文
Science
2024年5月16日，德国慕尼黑大学物理学系Tim Liedl课题组在Science发表题为：“Diamond-lattice photonic crystals assembled from DNA origami”研究论文，文章介绍了一种通过模型驱动实验逆向设计DNA折纸组装成焦绿石晶格的新方法。研究团队结合了SAT组装算法（一种基于约束优化的多面粒子交互设计算法）和DNA纳米技术的粗粒化模拟，实现了无需陷入动力学陷阱的自组装路径。他们使用这种方法成功组装了焦绿石三维晶格，这是一种因其在构建光学超材料中的潜力而备受追捧的结构，并利用小角X射线散射和扫描电子显微镜成像对其进行了表征。研究中面临的挑战包括避免亚稳态竞争、动力学陷阱阻碍组装、低聚合率减慢过程，以及缺乏对构建块底层相行为的了解，尤其是对于多组分混合物。实验上，必须合成适当的构建块，并考虑它们的尺寸、交互多分散性以及它们的机械和分子属性，如柔软性和灵活性，这些都可能以理论建模难以考虑的方式影响自组装。为了克服这些问题，研究团队提出了一种新的基于多面粒子的建模驱动设计流程。多面粒子是具有各向异性表面化学导向键合或具有各向异性形状导向组装的微米或纳米级胶体。实验合成的能够形成可寻址方向键合以自组装的胶体粒子，可以被建模为多面粒子进行计算研究。研究团队展示了他们的方法，通过优化方法与多尺度模拟相结合，积极塑造了DNA折纸的设计，实现了目标结构的自组装。他们以焦绿石晶格为测试案例，这种晶格迄今为止尚未通过自组装成功实现。焦绿石晶格应具有全向光子带隙，既宽泛又对晶格缺陷具有鲁棒性。然而，自上而下的制造方法，如光刻，在制造与可见光波长相关的三维结构时面临实际限制。研究团队开发了一种多尺度方法来设计DNA纳米粒子，并在硅藻土模型中测试它们组装成焦绿石晶格。他们使用了SAT组装方法，将逆向设计问题映射到布尔可满足性问题上。首先，他们使用该方法进行交互设计，包括正面约束（确保交互可以满足期望晶格中的键合）和负面约束（排除形成竞争结构）。然后，他们基于粗粒化多面粒子模型数值研究了组装过程。每个纳米粒子被表示为一个带有彩色交互位点的球体，只有兼容的颜色才能形成键合。颜色代表单链DNA序列，兼容的颜色对应于互补序列。通过多尺度建模和优化算法，研究团队设计了能够自组装成焦绿石晶格的DNA纳米结构。他们还展示了该方法的多功能性，使用了两种不同的DNA折纸线框纳米结构设计（二十面体和八面体形状），并证明了它们都能自组装成焦绿石超晶格。这些成果不仅为光学超材料的构建提供了新的途径，也为自组装技术的发展和应用开辟了新的可能性。
[学术文献 ] 华中农业大学基于靶向农药分子设计策略开发新型抑菌先导药物分子 进入全文
Journal of Pineal Research
2024年5月15日，华中农业大学化学学院绿色农药合成团队滕怀龙教授和微生物资源发掘与利用全国重点实验室李国田教授团队在国际权威期刊Journal of Pineal Research发表了题为“Rational modification of melatonin for broad-spectrum antifungal agent discovery”的研究论文。研究证实了Mps1为褪黑素抑菌的关键靶标蛋白，并揭示了褪黑素与Mps1的结合模式及关键作用位点。同时，基于靶向农药分子设计策略，开发出一系列新型抑菌先导药物分子，将褪黑素的抑菌活性提高了1000倍，超过商业化抑菌剂嘧菌酯的抑菌活性水平，这为靶向绿色农药的开发提供了理论指导。真菌病害种类繁多，分布广泛，占植物疾病的70%以上，严重威胁农业生产。同时，某些病原真菌还能产生DON等毒素，进而导致食品安全问题。因此，对作物真菌病害的防治一直是农业化学的前沿课题。目前为止，化学控制依旧是防控作物真菌病害的最有效的手段，但化学农药的长期大量施用容易引发环境污染和病原真菌耐药性等问题，开发绿色、高效的农药分子是农业化学研究的重要任务。靶向农药作为创新的前沿，具有精准、高效、环保和低抗性风险等优势。与传统农药相比，靶向农药的研发成本更低，周期更短，成功率更高。团队前期的研究工作表明，褪黑素在一定浓度下能够抑制稻瘟病菌的生长，且真菌体内Mps1蛋白为褪黑素抑菌的关键靶标。在此基础上，团队基于靶向农药分子设计策略，针对Mps1和褪黑素的结合模式，通过虚拟筛选—分子对接—药物合成—活性验证手段，开发了一系列高抑菌活性的褪黑素衍生物。其中化合物Mt-23展现出广谱抑菌性，在常见的八种作物病原真菌的体外抑制试验中表现出良好的抗真菌活性，且能很好地抑制真菌对于各种作物叶片和果实的侵染。研究人员对Mt-23这一新型褪黑素衍生物的抑菌机制进行了深入分析，揭示了其在抗真菌活性方面的多重作用途径。首先，Mt-23通过阻断孢子萌发抑制真菌的初步发育，其次，对病原菌的脂质和糖原代谢途径产生干扰，进而影响真菌的正常生长和繁殖。实验数据还表明，Mt-23为多靶点作用机制，它不仅能够靶向Mps1蛋白激酶，还能够与脂质代谢通路中的关键蛋白Cap20特异性结合，这进一步说明它可能通过影响多个生物学途径来共同抑制真菌的生长。这种多靶点抑菌方式不仅赋予Mt-23更广的抗真菌谱，且能降低病原菌产生抗性的风险，提高新农药的长期有效性和稳定性。这些发现为设计具有多重作用位点的新型抗真菌剂提供了的科学依据，具有重要的研究意义。
