哈佛医学院揭示USP37防止复制体过早解体中机制

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关键词：

来源：

Nature Communications

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41467-025-60139-z

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-06-18

摘要：

2025年6月18日，来自哈佛医学院Johannes C. Walter和Stephen P. Jackson研究团队在《Nature Communications》期刊发表题为《USP37 prevents premature disassembly of stressed replisomes by TRAIP》的研究论文。该研究深入探讨了去泛素化酶USP37在维持基因组稳定性中的关键作用，特别是在防止复制体在复制压力下过早解体的过程中的功能。真核生物的复制体在DNA复制过程中常会遇到蛋白障碍，这些障碍可能威胁基因组的完整性。E3泛素化酶TRAIP负责移除这些障碍，但必须被精确调控，以避免不适当的泛素化和复制体解体。研究发现，人类细胞中缺乏去泛素化酶USP37会导致对拓扑异构酶毒物和其他复制压力诱导剂的超敏感性。进一步的实验表明，当TRAIP缺失时，USP37敲除细胞对拓扑异构酶抑制剂的超敏感性得以恢复。研究团队通过CRISPR-Cas9基因编辑技术对人类细胞进行基因敲除实验，并利用Xenopus egg extracts模拟细胞环境，观察到在USP37耗尽的情况下，TRAIP会促进CMG的过早泛素化和解体，尤其是在复制体因压力停滞时。研究还发现USP37通过与CMG解旋酶的CDC45亚基结合来响应拓扑压力，并通过AlphaFold-Multimer的结构预测分析支持了这一发现。该研究不仅增进了对DNA复制和基因组稳定性维持机制的理解，还为癌症治疗提供了潜在的新靶点。由于USP37的催化活性对保护细胞免受拓扑异构酶抑制剂和复制压力诱导剂的毒性至关重要，因此USP37抑制剂可能对表现出复制压力升高的癌细胞具有选择性毒性。此外，抑制USP37可能改善因TRAIP突变导致的小头畸形性侏儒症相关表型。研究团队总结道，USP37在防止复制体过早解体中发挥着至关重要的作用，其通过抑制TRAIP的活性，使复制体能够在压力下继续完成DNA复制，而USP37的缺失会导致TRAIP的过度活性，从而引起DNA损伤和细胞死亡。这一发现为开发新型癌症治疗方法提供了理论基础，并可能对相关遗传疾病的治疗提供新的思路