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[学术文献 ] 中国农大与丹麦奥胡斯大学等合作构建鸡的多组织基因表达遗传调控图谱 进入全文
Nature Genetics
2025年4月8号，中国农业大学与丹麦奥胡斯大学，美国加州大学戴维斯分校以及中国农业科学院等多家研究单位合作的ChickenGTEx项目在Nature Genetics上在线发表了文章Genetic regulation of gene expression across multiple tissues in chickens（鸡多种组织基因表达的遗传调控图谱）。该研究通过整合来自7015个样本的bulk RNA-seq，127598个单细胞的RNA-seq和2869个全基因组重测序数据，基于28个组织构建了鸡多组织遗传调控图谱，识别了数百万个影响转录和转录后过程的调控变异，强调了这些调控变异独特的分子机制以及对于复杂性状解析的重要作用，为鸡以及鸟类的基因功能和复杂性状的解析提供了非常宝贵的数据资源。鸡是重要的蛋白质来源，因其独特的发育和生理特性，鸡被作为基础与应用研究中的经典模式动物，广泛应用于驯化，发育生物学和免疫学研究中。近年来随着基因组测序以及GWAS研究的发展，已确定了许多与复杂表型相关的基因位点，这些基因变异大多位于非编码区，对基因变异进行系统地功能注释对于了解这些性状的调控机制至关重要。为此，研究人员系统地绘制了鸡中五类分子表型（PCG、lncRNA、外显子表达、可变剪接和APA）的molQTL图谱，发现molQTL信号多富集于TSS和转录终止位点附近。与其他物种类似，鸡的molQTL统计性能受组织样本量影响，当样本量接近200时，具有较大效应的eQTL更易被检测到。为评估同一基因的不同分子表型是否共享调控变异，研究对任意两类molQTL进行了共定位分析。结果显示，不同分子表型之间lead variant的连锁不平衡程度较低，共定位概率也多为低至中等，提示不同类型molQTL之间多数具有独立的调控机制。功能富集分析进一步揭示了不同调控 DNA 序列中 molQTL 的不同富集。所有 molQTL 在错义变体中都有显著的富集，表明一些调控变异可能会改变蛋白质编码序列。此外，molQTL在启动子中富集程度最高，其次为增强子和ATAC岛。研究还分析了大脑、肝脏、肌肉和脾脏等组织中eQTL在不同品种之间的共享模式。结果显示，平均81%的eQTL在不同品种之间得到了复制。例如，rs314795649的T等位基因在所有四个品种的肝脏中均显著上调PRKCDBP的表达。为了进一步探讨背景依赖性基因调控，研究还进行了性别互作eQTL（sb-eQTL）和转录因子eQTL（TF-eQTL）分析。为了证明 molQTL 在阐明鸡复杂性状的调控机制方面的潜力，研究人员系统地整合了 molQTL 与GWAS的结果。应用了四种方法，包括基于fastENLOC的共定位分析、基于摘要数据的孟德尔随机化（SMR）、单组织TWAS（sTWAS）和多组织TWAS，以筛选每个GWAS loci的优先因果变异和基因。在惠阳胡须鸡-岭南黄鸡的深度杂交系（AIL）中，综合 SMR 和 fastENLOC 的结果，579 个 GWAS 基因座中有 222 个（38%）可以被至少一种 molQTL 解释，这一相对较低的共定位比例与人类研究中的观察结果一致。这种低重叠率可能反映了 ChickenGTEx 和GWAS 群体之间 LD 模式的差异，以及 molQTL 和 GWAS 基因座发现的系统性差异。对于6-8周龄体增重（WG6.8），利用sTWAS鉴定到了43个候选功能基因，其中KPNA3在视网膜中的关联最强，其次是垂体，同时发现在视网膜中KPNA3的eQTL（rs314814283）共定位的后验概率最高。KPNA3编码的核入蛋白亚基α3在视网膜感光细胞发育中至关重要，表明其在调节生长发育表型中起到重要作用。为了探讨鸡与哺乳动物之间基因表达和遗传调控的保守性，研究使用FarmGTEx和人类GTEx的数据进行了比较分析，揭示了不同物种在表达基因数量、整体基因表达模式和组织特异性方面的某种程度的保守性。然而，鸡和哺乳动物之间同源基因的顺式遗传力和eQTL效应的相关性明显低于哺乳动物物种之间的相关性。利用这些保守模式，进一步通过TWAS探索了跨物种复杂性状遗传学的相似性。许多相关性重现了已知的生物学关系，例如鸡的体重与猪的平均日增重显著相关。由于基因连锁关系和LD模式在不同物种之间往往存在差异，跨物种的meta-TWAS分析提供了一种有前景的策略，可以识别共享的因果基因和潜在的分子机制。例如，在肌肉中进行的双物种meta-TWAS分析识别了一些与生长相关的性状，例如猪的背膘厚度和人类的身高，这些分析有助于发现与鸡体重相关的额外基因。总之，ChickenGTEx项目提供了一个全面的资源，涵盖了28种组织中五种转录标记的遗传调控效应。这一资源深入揭示了遗传变异在转录组中的调控模式及其对复杂表型的影响。ChickenGTEx网站提供了免费访问所有数据的权限，并包括易于使用的可视化工具，方便用户检索结果 (https://chicken.farmgtex.org/)。
[学术文献 ] 清华大学发布开源工具AQuA2助力揭示分子信号的复杂时空动态特征 进入全文
Cell
2025年4月8日，清华大学于国强教授课题组在Cell杂志上发表了题为 Fast, accurate, and versatile data analysis platform for the quantification of molecular spatiotemporal signals 的研究论文，并发布了基于上述理论的开源工具AQuA2。该成果的关键突破是提出了时空统一的理论框架，攻克了事件分解这一核心技术，使得生命分子信号如钙信号和多巴胺信号在时间和空间两个不同的层面上得到统一的分析，无论是分子信号的空间变化还是时间上的动态过程，都可以得到准确灵活的检测与量化。该成果的突破也依赖于近年来人工智能与机器学习技术的进展。为了应对低信噪比环境和更庞大的数据规模，AQuA2 采用了包含概率统计理论与先进机器学习算法在内的策略。譬如，序统计理论被用来刻画阈值操作带了的统计偏差，从而提高低信噪比数据的鲁棒性。研究团队开发了bidirectional pushing with linear component operations (BILCO) 等先进方法，使得AQuA2能够在不牺牲精度的情况下显著提高检测效率，速度提高2倍，计算机内存使用效率提高10倍。AQuA2引入了共识功能单元（consensus functional unit，CFU）的概念来集成基于感兴趣区域和基于事件的方法。如果一个空间区域产生重复的信号事件，它更有可能是一个功能单元，这种区域称为CFU。CFU的提出，很好地结合了区域和事件定义，比感兴趣区域提供了更大的灵活性，允许信号具有不同的大小、形状和传播模式，同时保持一致的空间基础。这一改动通过利用基于感兴趣区域和基于事件的方法的优势，促进更深层次的生物学见解。此外，引入CFU使得AQuA2能够分析不同生物传感器记录的信号之间的相互作用。AQuA2利用先进的算法实现了跨物种、跨器官以及多种生物分子探针的成像数据分析处理。研究团队在文中展示了该平台对钙离子、去甲肾上腺素（NE）、ATP、乙酰胆碱（Ach）及多巴胺等多种荧光传感器信号的检测能力，并覆盖包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞与微胶质细胞在内的不同细胞类型。无论是小鼠还是斑马鱼的大脑和脊髓，AQuA2都能从时间序列影像中准确提取并量化那些往往被噪声或复杂结构所掩盖的微妙动态特征。在易用性方面，研究团队为 AQuA2 设计了直观的操作界面，不仅支持二维与三维数据，也适用于多种双通道或多通道成像。研究团队为这一算法框架配备了友好的图形操作界面，可在MATLAB、Fiji（ImageJ插件）以及云端服务等多平台使用，方便研究者根据需求选择离线或远程资源进行分析。现有ROI分析软件（如suite2p、CaImAn）和事件检测工具（如AQuA、Begonia）虽然在各自擅长的范围内表现良好，但面对越来越多元的分子探针、宽广的空间尺度和繁复的活体信号特征时往往力不从心。AQuA2的出现，意味着研究者在应对复杂空间动态信号、低信噪比场景以及多通道融合分析时，有了一个更通用、更高效的解决方案。论文所提及的真实数据与模拟实验结果也显示，在准确率、检测灵活度和易用性等方面，AQuA2均有大幅度提升。借助AQuA2平台，研究团队成功量化了钙离子、去甲肾上腺素、ATP、乙酰胆碱以及多巴胺等多种分子信号，涵盖了星形胶质细胞、少突胶质细胞、微胶质细胞及神经元在内的不同细胞类型，也涉及脑和脊髓等多器官乃至多物种模型（如小鼠和斑马鱼）。研究团队利用AQuA2进行了多项实验，验证了其在复杂生物系统中的应用价值。作为典型的发现，研究团队展示了AQuA2如何识别神经元和星形胶质细胞之间的药物依赖性相互作用，以及小鼠脊髓中不同的感觉运动信号传播模式。咖啡因作为中枢神经系统兴奋剂和腺苷受体阻滞剂/拮抗剂发挥作用，影响神经元和神经胶质细胞的功能，并在一定程度上调节大脑的内部环境。检测结果显示了两种状态下的代表性信号。在药物状态下，其中一种模式反映了正常状态，仅显示神经元信号。这种模式可能反映了由于游泳行为引起的信号激活。相反，在药物状态下的另一种模式显示了星形胶质细胞钙信号，通常伴随着更大的神经元信号。这种独特的大脑活动模式表明，由于咖啡因的加入，整个大脑的动力学发生了变化。脊髓在传递感觉信息、协调运动和触发反射动作方面具有关键功能。在脊髓内，单个板层包含独特的神经元群体，表现出独特的连接模式，并发挥专门的功能作用。AQuA2分析了小鼠脊髓中感觉诱发和运动诱发的星形胶质细胞钙信号传播差异。研究结果表明，外周感觉刺激和运动动作参与了不同脊髓板的神经回路，这一发现对于星形胶质细胞如何调节脊髓神经回路活动或可塑性具有重要意义。研究团队相信，随着更多科研人员尝试使用并给出反馈，AQuA2的功能还会不断完善和迭代。一方面，它既能精准地适配传统的神经元或胶质细胞钙信号成像，也可以拓展到未来新型的神经递质、代谢标记乃至跨器官动态追踪；另一方面，一致功能单元和多通道交互分析等概念的引入，为人们在观测细胞或分子活动时提供了更多思路和更直观的呈现方式。研究团队指出，随着该技术逐渐成熟，将为理解大脑高级功能、免疫细胞动态行为以及病理过程等课题提供强有力的数据支撑，最终有望转化到疾病诊断和药物研发等实际应用中。透过AQuA2对分子信号的事件级别刻画与时空关系挖掘，不仅可以更加精确地研究脑活动、胶质细胞与神经元间的交互、病变组织的代谢特征等等，还可在免疫学与药物学等领域为潜在机制提供新的研究工具。研究团队表示，希望未来能与更多同行开展多学科合作，在技术和应用层面持续打磨这一分析平台，为神经科学、病理学、免疫学、发育生物学以及更广泛的生命科学难题带去新的契机与思路。
[学术文献 ] 北京大学等成功绘制了六倍体小麦的端粒到端粒完整基因组图谱 进入全文
Nature Genetics
2025年4月7日，潍坊现代农业山东省实验室/北京大学现代农业研究院和小麦育种全国重点实验室邓兴旺、何航、李博生团队在国际顶尖期刊Nature Genetics上发表题为“A telomere-to-telomere genome assembly coupled with multi-omic data provides insights into the evolution of hexaploid bread wheat”的突破性成果：全球首次成功绘制了六倍体小麦的端粒到端粒（T2T）完整基因组图谱，实现了小麦基因组从“头”到“尾”无缺口的精确组装。这一在山东完成的成果，为我国主粮作物高水平科技自立自强、牢牢把握粮食安全主动权提供了重要支撑。研究团队利用PacBio HiFi高精度测序和ONT超长读长测序等前沿技术，结合多种算法，成功构建了六倍体小麦T2T基因组，命名为“CS-IAAS”版本1.0。该基因组总长度达14.51 Gb（约145亿个碱基），首次实现了42条小麦染色体从端粒到端粒的无缺口拼接。相比以往，这一图谱在完整性、连续性和准确性上实现了质的飞跃，为功能基因组学研究奠定了坚实基础。这一成果不仅展示了我国在农业基因组学研究领域的国际领先地位，还为粮食安全战略提供了强有力的科技支撑。借助完整基因组图谱，研究团队首次清晰解析了小麦基因组中着丝粒、端粒和核糖体DNA重复序列（rDNA阵列）等复杂区域。其中，着丝粒长度相比之前报道增加了47%，这一精确鉴定为小麦着丝粒功能和进化提供了新的视角。研究发现，着丝粒区域主要由大量重复的转座子序列构成，且A、B、D三个亚基因组的着丝粒独立进化，各有不同。并在小麦多倍体形成中，相对二倍体的着丝粒长度有了大幅增加。此外，D亚基因组中的Retand序列还“渗透”进了A和B亚基因组的着丝粒区域，揭示了亚基因组间的相互影响。端粒作为染色体的“保护帽”，在小麦中同时存在植物和脊椎动物两种风格的重复序列，这一现象在植物中极为罕见。rDNA阵列则被解析为核糖体RNA的重复基因簇，其周围主要由转座子序列构成，不同染色体间的这些区域在组成上存在差异。完整测出这些区域后，为研究这些复杂区域的进化提供了新线索。现代普通小麦是由三个祖先物种杂交形成的六倍体作物。研究团队利用T2T基因组图谱，揭示了小麦从四倍体演化为六倍体过程中发生的23处主要染色体片段倒位，总长度约5.18亿个碱基。这些倒位在现代小麦中全部保留，且断点处富含特殊短重复序列，推测对染色体折断和重新连接发挥了作用。小麦基因组中大量重复序列并非“冗余”，而是驱动其进化的重要力量。研究发现，转座子和片段重复对小麦基因组演化影响深远。两个近期大量扩增的转座子家族表明，这些“跳跃基因”在小麦演化晚近时期突然活跃。此外，长末端重复逆转座子（LTR-RT）在小麦进化关键节点出现两次“大爆发”，为基因组结构调整提供了原材料。片段重复则为基因创新提供了“备份”，使小麦在进化中积累了丰富的遗传变异，增强了环境适应力。这些发现改变了重复序列是“基因组垃圾”的传统认知，揭示了其在基因组扩张、基因复制和多样化中的创造性作用。高质量基因组图谱为基因注释提供了前所未有的精度。研究团队结合RNA测序和全长转录本信息，注释了141,035个高置信度蛋白编码基因，并鉴定出大量可变剪接形式。相比以往版本，新增了34,120个高置信度基因，其中包括许多NLR抗病基因，为抗病育种提供了新靶点。为确保注释准确性，研究团队还通过蛋白质组学手段验证了基因结构，进一步提高了注释可靠性。这份经过严格校准的基因目录将成为功能基因组学研究的宝贵资源。六倍体小麦端粒到端粒完整基因组图谱的发布，标志着小麦基因组研究进入新阶段。这一成果不仅深化了对小麦基因组结构和进化机制的理解，还为解析其他复杂多倍体作物基因组提供了范例。未来，依托这一高质量参考基因组，科学家将更精准地挖掘与产量、品质、抗病性相关的关键基因，为小麦品种改良带来革命性突破。
[学术文献 ] 暨南大学开发深度学习模型MIST赋能T细胞转录组和受体组库融合分析 进入全文
Science Advances
2025年4月4日，暨南大学基础医学与公共卫生学院罗钧洪教授团队在 Science Advances期刊上发表题为MIST: an interpretable and flexible deep learning framework for single-T cell transcriptome and receptor analysis的研究论文。该研究基于变分自编码器（Variational Autoencoder）深度学习框架开发了人工智能模型MIST（Multi-Insight for T cell），针对scRNA-seq与scTCR-seq数据的联合分析，创新性地构建了跨组学数据深度融合、可解释性和适配性强的分析框架。MIST通过独立的转录组、TCR序列和联合潜变量空间三层嵌入，精准解析了T细胞的功能状态、克隆扩增模式及抗原特异性，克服了现有方法在组学数据整合和生物学可解释性方面的局限，为深入解析免疫系统提供了强大工具。研究团队利用MIST对多种T细胞数据集进行了分析，并在肿瘤免疫领域取得重要发现。特别是在肺癌抗PD-1治疗相关研究中，MIST成功解析了CXCL13+CD8+ T细胞的异质性及其动态变化，揭示该亚群在免疫治疗应答中的关键作用。MIST不仅能精准表征T细胞功能表型，还能用于探索免疫治疗的潜在生物学机制，有望为基础免疫学研究和临床免疫治疗优化提供有力支持。MIST的成功开发，为单细胞免疫组学研究提供了高效、灵活、可解释性强的计算工具和分析范式，为推动T细胞免疫学研究进入人工智能驱动的新阶段做出贡献。
[学术文献 ] 哥伦比亚大学等开发跨物种“基因-生态位”分析框架揭示肠道微生物定殖的保守遗传机制 进入全文
Cell
2025年4月4日，哥伦比亚大学Saeed Tavazoie课题组联合洛克菲勒大学Sohail Tavazoie实验室，在Cell杂志上发表了题为Conserved genetic basis for microbial colonization of the gut的长文。作者构建了一个覆盖“生命之树”的大规模“基因型-生态位”关联框架 （genotype-habitat association framework），系统性解析了肠道微生物定殖能力的遗传基础，研究通过大规模跨物种基因型与栖息地关联分析，鉴定出79个与肠道定殖相关的保守微生物基因模块，涵盖已知的自诱导因子（AI-2）合成途径及新型tRNA修饰和翻译过程。实验验证发现大肠杆菌中的YigZ（IMPACT家族）和TrhP（tRNA羟化蛋白）为关键定殖因子，过表达yigZ可使定殖能力低下的大肠杆菌MG1655株在小鼠肠道中的定殖效率提升超过100倍，且自然等位变异影响菌株间定殖效率。研究还构建了包含47个模块的定殖网络，发现部分模块与核糖体组装和翻译调控相关。通过分析113,103个代表性基因组，揭示了这些保守因子在不同门类肠道微生物中的分布规律及物种特异性适应机制。该研究不仅为理解肠道微生物群落动态提供了遗传学基础，还为开发针对肠道稳态失衡的治疗策略提供了潜在靶点。
[学术文献 ] 农科院深圳农业基因组研究所整合水稻种质资源 进入全文
Nature Communications
2025年4月3日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）联合山西农业大学、崖州湾国家实验室等单位在 Nature Communications上在线发表了题为"GWAS meta-analysis using a graph-based pan-genome enhanced gene mining efficiency for agronomic traits in rice"的研究论文。该研究通过整合7765份水稻种质资源，基于图形泛基因组的meta-GWAS分析，显著提高了水稻种质资源群体中挖掘产量相关基因的效率。这一成果不仅为大规模水稻种质资源利用提供了新的工具和思路，也为水稻高产分子设计育种提供了新的重要基因资源。丰富的水稻种质资源中积累了大量可以用来提高产量性状的优异自然变异。产量性状是复杂变异控制的复杂性状。目前对种质资源遗传变异尤其是复杂变异的解析尚不够深入，这一现状限制了产量性状相关基因的深入挖掘，进而影响了其在育种中的应用。围绕该科学问题，团队前期开展了深入系统的工作，包括：基于全球水稻核心种质资源，构建了基因组充分注释的水稻图形泛基因组和日本晴完整参考基因组，提高了复杂变异鉴定的准确度。基于泛基因组并深入解析了转座子变异、倒位变异和着丝粒序列变异等复杂结构变异对产量相关基因的影响，挖掘到了qTGW1.2a等多个产量新基因，为水稻种质资源挖掘和功能基因组研究提供了新平台。同时，突破了二等位GWAS挖掘产量基因传统研究方法的局限性，基于复等位变异GWAS挖掘到产量新基因TRGW6，以遗传学实验证明了复等位变异对产量性状有独立于二等位变异的剂量调控效应，并实现了产量性状的精准个性化设计。未被充分挖掘的产量稀有变异可能携带独特的遗传信息，在水稻高产性状调控中发挥重要作用。常见变异仅能解释部分遗传力，稀有等位基因的协同作用可能成为找回“遗传力缺失”的关键。团队前期基于10548份水稻资源进行了包含结构变异的稀有变异挖掘，并深入挖掘了产量等性状多个基因的稀有优异等位基因型，为水稻高产优异自然变异挖掘提供了新的重要资源。在本研究中，为了进一步克服传统GWAS方法对群体结构和样本量的敏感性，以及在低频变异分析和微效基因挖掘方面的局限性，进而整合更多大规模数据资源，实现对超大规模群体的高效基因挖掘。研究团队采用meta-GWAS策略，整合来自6个不同种质资源群体的7765份水稻种质资源基因型和表型数据，挖掘产量相关新基因。基于图形泛基因组，共鉴定了6,604,898个单核苷酸多态性和42,879个结构变异。通过对6个群体开展独立GWAS分析，并进一步整合进行meta分析，共鉴定出156个与关键农艺性状相关的遗传位点，其中116个仅能通过meta-GWAS鉴定得到，显著提高了QTL的检测能力和遗传力的解释率。在此基础上，成功挖掘了水稻粒宽和粒长性状相关的新基因GW10.2和GL11，并通过分子遗传学实验进行了功能验证。本研究为水稻种质资源的高效深入挖掘和遗传改良提供了新的思路和工具，也为水稻高产分子设计育种提供了宝贵的基因资源。
