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[学术文献 ] 巴西圣保罗大学等合作揭示抗细菌药物粘菌素增强抗真菌药物机制 进入全文
Nature Communications
2025年7月1日，巴西圣保罗大学Gustavo H. Goldman研究组和南京师范大学陆玲课题组并联合日本、加拿大、以色列的病原真菌研究团队，在Nature Communications合作发表题为“Colistin enhances caspofungin antifungal efficacy against Aspergillus fumigatus by modulating calcium homeostasis and stress responses”研究论文。该研究揭示抗细菌药物粘菌素（Colistin）可通过调节钙稳态与应激反应，显著增强抗真菌药物卡泊芬净（Caspofungin）对致病真菌烟曲霉（Aspergillus fumigatus）的杀伤作用。这一发现为临床治疗侵袭性真菌感染提供了新的联合用药策略。烟曲霉是侵袭性曲霉病的主要病原，严重威胁免疫缺陷或免疫功能低下患者的健康。卡泊芬净因毒、副作用较小，是临床常用的抗真菌药物，但其单药主要表现为抑菌作用，疗效有限。粘菌素属于多黏菌素类抗生素，主要用于治疗耐药革兰氏阴性菌感染，其抗真菌作用机制此前尚未深入研究。为寻找提升卡泊芬净抗真菌效果的途径，研究团队筛选了来自三类不同来源药物库的5297种化合物，发现粘菌素可显著增强卡泊芬净的抗真菌活性，使药效从抑菌转变为杀菌。两者联用不仅有效清除真菌，还可减少耐药性发生。作用机制研究结合酵母化学基因组突变株文库、蛋白激酶抑制剂库筛选、基因敲除及生物化学实验，证实粘菌素通过干扰真菌细胞内钙离子稳态并激活应激反应，削弱了真菌对卡泊芬净的防御能力。在感染烟曲霉的动物模型中，联合用药显著提高宿主生存率、降低真菌负荷，显示出更优的抗真菌效果。由于粘菌素已获批临床使用、价格低廉，适合资源有限地区推广，其抗真菌潜力有望加速临床转化。该联合用药策略有助于延缓耐药性发展，改善现有抗真菌疗效。
[学术文献 ] 农科院生物所联合中外团队构建水稻多器官单细胞多组学图谱 进入全文
Nature
2025年7月9日，中国农业科学院生物技术研究所联合北京格致博雅、华大基因、加州大学河滨分校、海德堡大学、鲁汶大学等国内外多家研究机构在Nature发表了题为A single-cell multi-omics atlas of rice的研究论文。该研究在单细胞水平同时捕获水稻多个重要器官的RNA表达与染色质可及性状态，构建了首个水稻多器官单细胞多组学图谱，解析了细胞类型的功能及对复杂性状调控作用，预测并挖掘出细胞类型特异的调控水稻性状的基因，为水稻设计育种提供了细胞水平特异候选靶点。研究团队利用单细胞多组学（Multiome）技术，在水稻中单细胞水平上同步对基因表达（RNA）与染色质(ATAC)进行了测序，在水稻8个主要器官（根、茎、幼叶、旗叶、茎尖、分蘖芽、幼穗和种子）中共获取超11万个细胞的RNA表达与染色质可及性数据，通过分析和大量原位杂交试验验证鉴定出54个细胞类型，首次在水稻多个组织进行了全面的细胞类型鉴定及深入数据挖掘。基于细胞水平的表达与染色质开放信息，对水稻细胞命运扰动进行了“虚拟敲除”模拟，预测了基因扰动后细胞轨迹和状态变化。例如，通过模拟RSR1基因的敲除，预测了其对皮层细胞的显著命运改变，并经过了实验验证。这一方法分析关键基因对细胞发育的功能，提供了智能预测手段。同时，在单细胞水平上基于染色质可及性区域DNA序列motif富集度与转录因子表达趋势，预测了每个细胞类型中转录因子是激活型还是抑制型。对单细胞转录组数据进行共表达网络分析，将基因根据表达动态分成若干模块，每个模块中的基因在某些细胞类型中呈现出高度一致的表达趋势。每个模块代表一组功能关联的基因协作网络，比如M2模块与光合作用、M4与氮代谢密切相关。每个模块在细胞类型中的富集程度显著不同，为挖掘性状关联的单细胞调控网络提供了基础。通过将水稻群体GWAS结果和单细胞数据进行整合分析，发现了“细胞类型-性状”的潜在关系，发现分蘖数、粒重、抗病性等核心性状与特定细胞类型的表达和调控模式高度相关，如分蘖数与分蘖芽细胞、粒重与种胚细胞、抗病性与叶表皮细胞的精准对应。依托单细胞共表达网络与扰动模拟预测，作者挖掘出细胞类型特的调控水稻发育性状的三个基因：RSR1：在根皮层中高度特异表达，通过模拟敲除预测其为皮层细胞命运控制的基因。实验证明rsr1突变体根长显著增加、皮层细胞体积扩大，验证其负调控作用。OsF3H：碳代谢与氮代谢的枢纽基因，表达于叶肉和根维管，osf3h突变导致根短缩、光合能力下降、总氮含量降低，揭示其在碳氮协同中的关键角色。LTPL120：根皮层特异表达，通过GWAS关联与单细胞定位发现其是调控根系与株型的重要因子。突变体表现出分蘖数增加、株高变化，为株型优化提供潜在基因靶点。进一步对穗早期到齐穗期不同阶段的穗样本（包括SP3、SP4、SP6和SP8阶段）进行了单细胞多组学测序。首次发现了分生组织中的“过渡态细胞”，揭示其在细胞命运决定中的关键作用，为理解植物发育过程细胞的动态变化提供了新视角。关键转录因子OsRA2和OsERF82的突变体研究进一步支持了过渡态细胞的重要性：osra2突变导致籽粒变长、oserf82突变导致籽粒变宽，形态变化直接验证了其在籽粒发育初期的调控功能。另外，作者开发并上线了Rice-SCMR（Rice Single-Cell Multi-omics Resource）平台（http://www.elabcaas.cn/scmr）。该平台具备以下功能：支持在56个注释细胞类型中自由检索基因表达和染色质开放状态；提供基因调控网络、扰动模拟预测结果、细胞类型marker等可视化浏览；集成GWAS和性状的关联分析。Rice-SCMR的上线为水稻乃至其他作物单细胞研究提供了共享与合作的平台，助推多组学大数据在农业育种中的应用。综上所述，该研究构建了首个水稻多器官单细胞多组学图谱，通过基因扰动模拟、转录因子功能预测、共表达网络与GWAS整合等智能预测技术，实现了从单细胞功能的深度解析，为作物智能育种提供了单细胞水平的工具。
[学术文献 ] 德国莱布尼茨植物遗传与作物研究所构建首个球茎大麦泛基因组 进入全文
Nature
2025年7月9日，德国莱布尼茨植物遗传与作物研究所（IPK Gatersleben）的Martin Mascher、Nils Stein和Frank R. Blattner团队在国际顶级期刊《Nature》上发表了题为“A haplotype-resolved pangenome of the barley wild relative Hordeum bulbosum”的研究论文。该研究通过构建首个高质量、单倍型解析的球茎大麦泛基因组，系统揭示了该物种复杂的演化历史、巨大的遗传多样性，并展示了其在作物遗传改良中的巨大应用潜力。这一资源为从球茎大麦中挖掘和利用优异基因提供了前所未有的工具。研究团队首先对一个来自希腊的二倍体球茎大麦材料（FB19-011-3）进行了基因组测序和组装。他们综合利用了PacBio HiFi长读长测序、Hi-C染色质构象捕获、Bionano光学图谱以及单花粉核测序等前沿技术，成功构建了染色体级别的、单倍型解析的高质量参考基因组。Hi-C互作图谱和基于单花粉核测序构建的遗传图谱均证实了组装的准确性和单倍型定相的精确性。细胞学观察和荧光原位杂交（FISH）实验进一步验证了单倍型定相的可靠性。在此基础上，研究团队将研究范围扩大，对另外9个具有代表性的球茎大麦材料（包括二倍体和更复杂的同源四倍体）进行了测序，最终构建了一个包含10个基因型、共计32个不同单倍型的泛基因组。值得一提的是，该研究成功攻克了同源四倍体基因组定相的难题，清晰地区分了四个高度相似的单倍型，这也是该研究的一大技术亮点。为了全面表征球茎大麦的遗传多样性，研究人员采用了三种互补的策略来分析泛基因组：单拷贝基因泛基因组、全基因组图泛基因组和以基因为中心的泛基因组。分析发现，球茎大麦的泛基因组比栽培大麦及其野生祖先（H. vulgare subsp. spontaneum）更为复杂和庞大。以基因为中心的泛基因组分析将所有基因分为三类：核心基因（core genes，存在于所有个体）、非核心基因（shell genes，存在于部分个体）和私有基因（cloud genes，仅存在于单个个体）。结果显示，同源四倍体基因组在单倍型层面上拥有更多的可变基因（即存在/缺失变异），这表明四倍化可能使其能够容纳和维持更高的遗传变异水平。研究发现，球茎大麦的基因组大小约为栽培大麦的80%。这种差异主要源于两者分化后，其基因组中转座子（TEs）的差异性扩增。具体而言，Copia超家族的转座子（如BARE-1元件）在栽培大麦基因组中经历了更大规模的爆发式扩增；而Gypsy超家族的转座子则在球茎大麦基因组的染色体末端区域更为活跃和富集。这些动态变化共同塑造了两个物种基因组结构和大小的差异。该研究对球茎大麦的演化历史提出了颠覆性的见解。通过对32个单倍型进行系统发育和群体遗传学分析，研究人员发现同源四倍体球茎大麦在演化历史上至少独立起源了两次：一次是发生在数百万年前的古老起源事件，形成了以中亚地区为代表的古老四倍体谱系；另一次则是相对近期的起源事件，形成了希腊地区的年轻四倍体谱系。更重要的是，研究发现不同倍性（二倍体与四倍体）以及不同起源的四倍体谱系之间存在着基因流，尤其是在希腊地区，形成了复杂的混合群体。这一发现打破了传统上认为不同倍性物种间存在严格生殖隔离的观点，为我们理解物种形成和适应性演化提供了新的视角。该泛基因组资源在育种上具有直接的应用价值。研究团队利用它更新并完善了“大麦-球茎大麦渗入系图谱”，能够精确地识别并定位从球茎大麦转移到栽培大麦染色体上的外源片段。通过将一个已知的渗入系（JKI-5215）的基因组与其潜在供体亲本（A17）的四个单倍型进行比对，研究人员惊奇地发现，这个渗入片段实际上是A17亲本内部两个不同单倍型发生重组后形成的“嵌合体”。这种前所未有的解析精度，使得育种家可以精确追溯优异基因的来源，并为未来更高效的基因转移奠定基础。为了进一步展示泛基因组的威力，研究团队聚焦于一个重要的抗病毒基因位点Ryd4Hb，该位点能赋予大麦对大麦黄矮病毒（BYDV）的完全抗性。泛基因组分析显示，Ryd4Hb并非一个单一基因，而是一个结构极其复杂的基因簇，内部包含大量串联重复的NLR抗病基因。球茎大麦在该位点的结构多样性远超栽培大麦。此外，利用该基因组资源，研究人员还成功地将一个与Ryd4Hb紧密连锁、会导致育种后代出现致死效应的“拖累”基因定位到了一个更小的区间，并找到了一个可能的候选基因。这一发现为通过基因编辑或分子标记辅助选择来打破不良连锁、实现Ryd4Hb基因的商业化应用提供了关键线索。本研究成功构建了首个高质量、单倍型解析的球茎大麦泛基因组，为这一重要的大麦近缘种提供了宝贵的基因组资源。该泛基因组不仅揭示了球茎大麦复杂的演化历史，包括四倍体的多次独立起源和不同倍性间的基因交流，还阐明了其与栽培大麦基因组大小差异的分子机制。更重要的是，研究展示了该资源在现代育种中的巨大潜力，能够实现对外源渗入片段的精确追溯，并加速关键农艺性状基因（如Ryd4Hb）的精细定位与克隆。这项工作为未来更系统、更高效地挖掘和利用野生近缘种的遗传多样性铺平了道路，是作物遗传改良领域的一项里程碑式进展。
[学术文献 ] 浙江大学开发构建染色质可及性景观深度学习模型 进入全文
Cell
2025年7月8日，浙江大学郭国骥、韩晓平共同通讯在Cell在线发表题为“Modeling the vertebrate regulatory sequence landscape by UUATAC-seq and deep learning”的研究论文，该研究开发了一种使用测序（UUATAC-seq）协议对转座酶可及染色质进行超通量、超灵敏的单核分析，该协议能够在1天的实验中为一个物种构建染色质可及性景观。使用UUATAC-seq，绘制了五种代表性脊椎动物的候选顺式调控元件（cCRE）图谱。分析表明，不同物种的基因组大小差异会影响cCRE的数量，但不会影响其大小。研究人员引入了Nvwa顺式调控元件（NvwaCE，“女娲”），这是一个大型任务深度学习模型，旨在解释顺式调控语法，并直接从基因组序列中高精度地预测cCRE景观。NvwaCE证明了调控语法比核苷酸序列更保守，并且这种语法将cCRE组织成不同的功能模块。此外，NvwaCE准确预测了合成突变对谱系特异性cCRE功能的影响，与因果数量性状位点（QTL）和基因组编辑结果一致。总之，该研究为解码脊椎动物的调节语言提供了宝贵的资源。
[学术文献 ] 美国芝加哥大学等合作开发新的RNA修饰测序方法LIME-seq 进入全文
Nature Biotechnology
2025年7月8日，芝加哥大学何川、Bissonnette、香港科技大学张理升共同通讯在Nature Biotechnology在线发表题为“Modifications of microbiome-derived cell-free RNA in plasma discriminates colorectal cancer samples”的研究论文，该研究开发出一种新的RNA修饰测序方法—LIME-seq。该研究这是一种分析cfRNA修饰模式的方法，能够检测来自人类基因组和微生物组的各种转移RNA和小非编码RNA。微生物来源的cfRNA中的RNA修饰模式准确反映了宿主微生物群的活性，并具有早期检测癌症的潜力。在精准医学中，循环无细胞DNA（cfDNA）已成为一种越来越重要的分析物，在各个领域提供了有价值的临床信息和非侵入性诊断。癌症诊断的关键策略包括识别肿瘤来源的cfDNA的变化。然而，早期癌症患者血浆中cfDNA浓度可能极低，导致敏感性和特异性降低。虽然基于表观遗传学的cfDNA测序显示了前景，但癌症早期的低浓度cfDNA仍然是一个显著的挑战。此外，在癌症中发现的表观遗传学改变也可能存在于非癌组织中，这为诊断过程增加了另一层复杂性。凋亡细胞释放的无细胞RNA（cfRNA）为各种疾病的无创诊断和检测提供了一种替代分析物。细胞RNA转录的变化是一个动态过程，可以作为疾病病理生物学的指标。虽然肿瘤特异性转录物的过度表达可能增强肿瘤来源的RNA信号，但癌症早期有限的细胞死亡再次成为一个主要挑战。如果不受蛋白质结合的保护，无细胞mRNAs容易降解，并且在临床可行的样本中含量较低（例如，几毫升血浆），使其扩增和检测复杂化。此外，来自无关细胞的污染会显著改变无细胞mRNAs的丰度，使检测特异性进一步复杂化。在这里，研究人员证明微生物组衍生的cfRNA中的甲基化水平是CRC诊断的有效和有前景的生物标志物，与cfRNA或cfDNA的微生物丰度谱相比具有显著优势。与基于丰度的方法不同，微生物组衍生的cfRNA的修饰变化可能反映了微生物组的内在状态和活性，使其对肿瘤微环境更敏感。该方法在CRC检测中取得了很高的准确性，特别是在疾病的早期阶段。此外，组织或血浆中宿主RNA修饰水平的变化也可能为疾病诊断或预后带来希望。该发现突出了cfRNA及其修饰模式作为监测宿主微生物组动态的可靠生物标志物的潜力，不仅用于癌症诊断，还用于其他与健康相关的应用。
[学术文献 ] 浙江大学开发大麦综合多组学数据库BarleyOmics 进入全文
Molecular Plant
2025年7月5日，浙江大学作物科学研究所张国平教授团队联合深圳华大生命科学研究院在Molecular Plant发表了题为“BarleyOmics: A comprehensive multi-omics database of barley”的研究论文。大麦（Hordeum vulgare L.）作为全球第四大禾谷类作物，其产量与品质提升关乎粮食安全与啤酒产业发展。近年来，随着高通量测序技术的飞速发展，大麦基因组学研究进入了“大数据”时代，海量的基因组、变异组、转录组、表型组等数据不断涌现。搭建生物学数据库能够帮助研究者快速、高效地从海量数据中挖掘出有价值的信息，并应用于功能基因研究和分子育种实践。现有的大麦数据库收录的数据有限，且缺乏对多组学的深度整合与交互分析能力，即缺少一个大麦综合性数据库。为了填补这一空白，开发了BarleyOmics (https://www.barleyomics.cn/home）。BarleyOmics的核心价值在于其对多来源、多组学数据的深度整合与高效利用。平台汇集了来自公共数据库以及我们自有研究项目的大麦多组学数据，经统一标准化处理和严格质量控制后，构建了“基因组”“变异组”“转录组”“表型组”四大数据模块，并藉此深度集成了一系列实用在线工具，构建了“工具”模块，旨在为研究者提供强大的分析支持，为数据的深度挖掘赋能。基因组模块涵盖了最新的大麦泛基因组资源，包含76个代表性品种的高质量基因组数据，支持序列检索、功能注释（如GO、KEGG、PFAM、转录因子预测等），并可通过交互式JBrowse浏览器进行基因组结构与变异的可视化分析，为大麦基因组研究提供全面的数据支持。变异组模块整合了22,417份材料中的9,958万个高质量SNP数据，为群体遗传结构分析和基因型-表型关联分析奠定基础。此外，该模块还提供了多种在线分析工具，如连锁不平衡（LD）热图、系统发育树构建、基因单倍型分析等，便于研究人员进行深入的群体遗传研究。转录组模块提供了首个大麦穗分化过程的时空转录组图谱，覆盖5个关键发育阶段，揭示了包含13,593个细胞的18种细胞类型中基因表达的动态变化，为解析大麦穗发育的调控机制提供了重要参考。该模块还整合了20个大麦品种在5个关键组织中的泛转录组表达数据，以及46个基于Morex V3基因组的基因表达谱，为大麦基因表达调控研究提供了多维度的数据支持。表型组模块收录了38个重要农艺性状（如株高、穗长、千粒重等）的详细数据及表型图片，为基因型-表型关联分析提供了数据基础。平台配套提供了丰富的应用工具，包括基因信息查询、GO/KEGG功能富集分析、BLAST序列比对、引物设计、基因组可视化等，满足研究人员在基因组学、转录组学和表型组学研究中的多样化需求。在线分析功能方面，基于丰富的多组学数据资源，BarleyOmics平台提供了多种在线分析工具，包括全基因组关联分析（GWAS）和基因组选择（GS）分析等特色功能。其中，GS工具模块基于305个大麦品种的基因型数据与35个性状表现，构建了175个训练模型，能够实现对目标性状的精准预测，为分子育种提供数据支持和决策依据。以重要农艺性状-千粒重（TKW）为研究对象，通过该平台GWAS功能定位到2H染色体上两个TKW相关QTL（qTKW_2H_1、qTKW_2H_2）。在qTKW_2H_1区间鉴定到一个已报道与大麦穗分化相关的基因HvVRS1。在qTKW_2H_2中鉴定到一个水稻OsGRF4同源基因HvGRF4。单倍型分析显示，在305 份大麦材料中， HvVRS1 有 3 种单倍型（其中 Hap_GT 与最高粒重相关），HvGRF4 有 3 种单倍型（其中 Hap_CA 与最低粒重相关），且栽培品种中 HvVRS1 的 Hap_GT 比例上升，HvGRF4 的 Hap_CA 比例下降，表明两者在驯化育种中受到强烈选择。进一步利用 GS模块提供的基因型 - 表型数据，并基于已发表数据集中的 HOR_4606 基因型，进行了千粒重表型预测（采用 BayesCpi 模型），结果显示预测值与观测到的表型范围非常接近。另外，BarleyOmics的“Help”模块以及文章附件提供了使用说明以帮助用户使用该平台。未来，BarleyOmics将不断纳入最新的研究成果，为大麦功能基因组研究和分子育种持续提供前沿支撑。
