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[学术文献 ] 奥地利研究者揭示增强子在基因表达调控中活动 进入全文
Molecular Cell
2024年12月2日，来自奥地利Max Perutz实验室的Christa Buecke与Henry F. Thomas共同在Molecular Cell期刊发表题为Enhancer cooperativity can compensate for loss of activity over large genomic distances（增强子协同作用可补偿基因组距离引起的活性丧失）的文章。研究人员开发了一种基于小鼠胚胎干细胞的合成生物学平台，利用荧光报告基因体系定量评估增强子活性。通过在不同的基因组距离（1.5 kb、25 kb和75 kb）插入单一或多个增强子，系统研究增强子在基因表达调控中的活动和相互作用。为了探究不同增强子在距离增加时的调控特性，研究人员设计了一个系统化的多功能平台来测试增强子活性及其距离依赖性，旨在解析增强子在长距离调控中的作用机制，重点探讨增强子协同作用是否能在长基因组距离内补偿其单独活性的下降。为了研究增强子与启动子之间的距离依赖性激活，研究人员开发了一种小鼠胚胎干细胞（mESC）模型，并利用该模型构建了一个合成平台。这一平台能够将不同的增强子序列插入到基因组的特定位置，并通过报告基因来检测不同增强子对启动子的激活效果。报告基因系统的使用使得研究人员能够定量地分析增强子的活性，并系统地评估不同距离对增强子功能的影响。实验设计中，研究人员选取了多种已知的强增强子和弱增强子，构建了不同的基因组布局，其中包含了多个增强子与启动子之间的不同距离。通过这些不同的组合，研究人员能够在不同的基因组距离上测试增强子的活性，从而全面评估距离对增强子调控能力的影响。此外，研究人员还将CTCF（CCCTC-binding factor）位点作为一个调控因素进行考察，因为CTCF被认为在基因组和增强子-启动子相互作用中发挥重要作用。通过加入CTCF位点，研究人员探讨了其是否能够影响增强子与启动子之间的距离依赖性激活。研究结果表明，增强子的距离依赖性激活是一个复杂的现象，不同类型的增强子在距离上的表现差异较大。研究人员发现，随着增强子和启动子之间的距离增加，增强子的激活能力通常会呈现出下降的趋势。对于一些强增强子而言，即使与启动子的距离相对较远，它们仍然能够有效激活目标基因的表达。这一现象表明，某些增强子具备较强的跨越基因组远距离的能力，可以在相对较远的距离上与启动子相互作用，推动基因的高效表达。然而，对于弱增强子来说，当增强子和启动子之间的距离较大时，其激活能力显著下降。即使是在基因组相对较短的距离范围内，弱增强子也往往无法实现有效的基因激活，这进一步验证了增强子本身的强度在调控活性中的关键作用。更为重要的是，研究人员还发现增强子之间的协同作用对于跨越距离的激活能力起到了重要作用。当两个不同强度的增强子协同工作时，即使它们与目标启动子的距离较远，依然能够通过相互作用来促进基因的表达。具体来说，强增强子能够弥补弱增强子由于距离过远而导致的激活能力下降，从而显著增强基因表达的水平。这一发现表明，增强子之间的协同作用不仅能够弥补单个增强子在远距离上的不足，还能通过整合不同增强子的活性，优化基因表达调控的效果。此外，研究人员还探讨了CTCF位点在增强子调控中的作用。研究表明，加入CTCF位点并没有显著干扰增强子之间的协同作用，但却能够在某些情况下减弱增强子对启动子的激活能力。这一现象表明，CTCF可能在增强子-启动子相互作用中起到一定的制约作用，通过限制增强子与启动子之间的相互作用，从而调控基因的表达水平。尽管CTCF位点的作用存在一定的复杂性，但研究结果仍然为我们理解CTCF在基因调控中的功能提供了新的线索。综上所述，该研究开发了一个灵活的测试平台，在天然染色质背景下测试不同增强子序列和位置，揭示了哺乳动物基因组中距离依赖的增强子协同作用的关键机制，以及基因组距离对其活性的影响。该研究为我们理解基因表达调控提供了新的视角。
[前沿资讯 ] 美国加州大学旧金山分校开发了基于PacBio测序平台的新预测模型 进入全文
BioArt
近日，来自美国加州大学旧金山分校的Vijay Ramani在Cell上发表了论文The single-molecule accessibility landscape of newly replicated mammalian chromatin。在本研究中，作者开发了一种新的基于PacBio测序平台的预测模型，能够在全基因组范围内观察新复制染色质上的蛋白-DNA相互作用，并提供单分子层面的信息。现有的一些计算方法可以在Oxford Nanopore Technologies（ONT）平台上检测BrdU标记的核苷酸，但在PacBio测序平台尚未有相关报道。相较于ONT测序平台，PacBio具有更高的保真性和更准确的碱基修饰检测优势，因此更适合用于分析新合成DNA的动态。在该研究中，作者希望开发一种基于PacBio测序平台的预测模型，通过检测聚合酶的动力学，建立一个能够识别含有BrdU的DNA分子模型。他们通过使用包含dTTP或BrdUTP的PCR生成样本、小鼠基因组和人类基因组DNA样本，作为训练数据来训练卷积神经网络（CNN）模型，将其命名为RASAM。RASAM模型基于PacBio的核苷酸掺入动力学数据以及DNA序列的one-hot编码，在500个碱基对尺度上预测BrdU的掺入。利用这种方法，作者成功在单分子水平上准确检测BrdU的掺入，并用于分析染色质结构的动态变化。在不同的BrdU标记时间下，研究人员观察了人类K562细胞和小鼠胚胎干细胞（mESCs）中BrdU标记的染色质分子与未标记染色质分子的可及性变化。他们发现，新复制的染色质比稳态染色质具有更高的可及性，且这种可及性在较长时间内逐渐恢复到稳态水平。同时，新生染色质中的核小体保护DNA的长度较短，可能是因为这些核小体尚未完全包裹DNA。作者还利用RASAM技术探究了新生染色质的单分子核小体间距模式对染色质高可及性的影响。通过分析新生染色质上单分子核小体重复长度和排列规律性，作者发现不同时间标记的染色质包含不同类型的核小体纤维，并且在新生染色质中出现了特定的核小体排列类型，而新生染色质纤维倾向于具有较长重复长度和不规则排列的核小体阵列。与成熟染色质相比，新生染色质中核小体位置受到DNA主序列的影响更大，尤其是在不规则阵列的核小体纤维中。这种现象可能与染色质尚未经过染色质重塑及成熟过程有关。这些结果说明，复制后染色质的初始结构和排列不仅高度可及，而且可能受到DNA序列和核小体间距模式的影响。CAF-1是一种在DNA复制后染色质的重组和调控中发挥重要作用的组蛋白伴侣，研究发现在CAF-1缺失的条件下，新生染色质在15分钟和1小时标记时间点表现出更高的可及性。这表明CAF-1在某种程度上限制了新生染色质的高可及性，通过在复制后的染色质纤维上沉积核小体来调控染色质的结构。CAF-1缺失不仅影响新生染色质，也在全基因组范围内增加了稳态染色质的可及性，包括在活性和非活性顺式调控元件附近。这可能是由于CAF-1的缺失导致去新生核小体（H3-H4四聚体）沉积的减少，从而使更多DNA区域暴露。同时，CAF-1缺失显著减少了新生染色质中具有短重复长度和规则排列的核小体纤维类型，增加了不规则排列的核小体纤维。这表明CAF-1通过促进规则的核小体阵列形成来限制新生染色质的高可及性，而CAF-1缺失后染色质中更容易出现间隔不均的核小体排列。这些结果从分子层面上揭示了CAF-1如何影响染色质结构，尤其是在细胞分裂后的新生染色质重塑中的作用。目前为止，对于新生染色质中特定的顺式调控区域如何在细胞类型特异性的环境中实现调控特异性仍然未知。因此，作者打算继续利用开发的RASAM技术对此进行探究。研究发现，不同的调控序列在新生染色质中具有不同的单分子染色质重组动态。其中，CTCF结合位点在新生染色质中因核小体竞争表现出较低的可及性，表明CTCF与核小体争夺位点，需要较长时间才能恢复到稳态。而转录起始位点（TSS）则在复制后迅速恢复开放状态，显示出无核小体区域的快速重建。这表明，不同调控序列在新生染色质中的重组速度和方式不同，由此实现了特定的调控特异性。进一步的结合CTCF化学诱导降解实验，发现在诱导CTCF降解后，新生染色质中的CTCF结合位点表现出显著的高可及性，特别是在15分钟和1小时标记时间点。相较于未降解的CTCF样本，降解后的样本中CTCF位点的可及性大幅增加，表明CTCF的结合限制了新生染色质的高可及性。在DNA复制后，CTCF结合位点通过CTCF和新生核小体之间的竞争来恢复结构，从而指导核小体在染色质纤维上的正确排列。而当CTCF被降解后，核小体更容易重新占据这些位点，导致新生染色质的高可及性增加。
[学术文献 ] 复旦大学等合作揭示p53促进肿瘤细胞铜死亡的现象及分子机理 进入全文
Molecular Cell
2024年12月4日，复旦大学周祥、郝茜、南昌大学熊建萍共同通讯在Molecular Cell（IF=14.5）在线发表题为“p53 induces circFRMD4A to suppress cancer development through glycolytic reprogramming and cuproptosis”的研究论文，该研究发现环状RNA circFRMD4A对p53介导的代谢重编程和铜死亡至关重要。CircFRMD4A起源于FRMD4A的转录本，FRMD4A被p53转录激活，CircFRMD4A的形成由RNA结合蛋白EWSR1促进。CircFRMD4A作为一种肿瘤抑制因子发挥作用，并增强癌细胞对elesclomol诱导的铜死亡的敏感性。机制分析表明，circFRMD4A与丙酮酸激酶PKM2相互作用并使其失活，导致乳酸生成减少，糖酵解通量向三羧酸循环方向转移。最后，在异种移植小鼠模型中，p53激动剂和elesclomol协同抑制肿瘤的生长。总之，该研究发现p53通过circFRMD4A促进糖酵解重编程和铜死亡，并提出了一种与野生型p53联合治疗癌症的潜在策略。
[学术文献 ] 湖南农科院等揭示病毒利用MAPK级联反应促进侵染机制 进入全文
Nature Communications
2024年12月4日，湖南大学生物学院隆平分院/湖南省农业科学院植物保护研究所刘勇研究员、张松柏研究员联合宁波大学植物病毒学研究所羊健研究员团队在Nature Communications在线发表题为“A viral protein activates the MAPK pathway to promote viral infection by downregulating callose deposition in plants”的研究论文。该研究揭示了病毒蛋白能够激活并利用植物MAPK级联反应，进而促进病毒侵染的致病机制。研究团队发现ToCV侵染激活本氏烟MAPK途径的MPK3/6激酶活性，并促进ToCV的侵染。ToCV主要通过其定位在质膜上的致病蛋白P7激活MPK3/6的激酶活性从而有利于病毒侵染。进一步研究发现，ToCV P7通过与NbMPK3/6相互作用，抑制NbMPK3/6进入细胞核，并且将NbMPK3招募至质膜。在此过程中，P7可能抑制由NbMPK3/6介导的免疫反应，并促进ToCV复制。另一方面，P7被NbMPK3/6磷酸化后，靶向NbREM1.1以抑制其在胞间连丝诱导胼胝质沉积的活性，从而促进病毒的扩散和积累。该研究结果揭示了病毒“以子之矛，攻子之盾”的致病新策略，有助于深入理解宿主与病毒长期“军备竞赛”中的防御与反防御关系。
[学术文献 ] 河北大学解析燕麦基因组 进入全文
Nature Plants
2024年12月03日，河北大学杜会龙教授团队在Nature Plants发表题为“The near-complete genome assembly of hexaploid wild oat reveals its genome evolution and divergence with cultivated oats”研究论文。这项研究成功解析了不实野燕麦和栽培皮燕麦两个近乎完整的参考基因组，其中不实野燕麦的基因组组装达到了10.99 Gb，仅剩14个gap，是动植物领域首个报道的超过10 Gb的几乎完整基因组。该研究不仅揭示了野生与栽培燕麦着丝粒序列的全景结构及其动态演化历程，还鉴定出多个与燕麦驯化有关的重要基因组变化事件和关键基因。特别值得注意的是，研究人员发现了一个发生在染色体4A至4D之间的约28 Mb的大片段复制事件，这可能携带了多个影响重要农艺性状，特别是产量的候选基因。通过对全球117份野生和栽培燕麦材料的分析，证实了这一事件在燕麦早期驯化过程中的重要作用。此外，群体遗传学分析还挖掘出了更多与燕麦驯化相关的重要候选基因，为燕麦的功能基因组学研究和遗传改良提供了坚实的基础。
[学术文献 ] 浙江大学等开发用于整合大规模单细胞RNA测序数据和跨图谱比较的深度学习模型 进入全文
Nature Methods
11月29日，浙江大学鲁林荣、刘琬璐、腾讯AI实验室Yao Jianhua共同通讯在Nature Methods（IF=36）在线发表题为“Integrative mapping of human CD8+ T cells in inflammation and cancer”的研究论文。该研究介绍了scAtlasVAE，这是一个基于深度学习的模型，用于整合大规模单细胞RNA测序数据和跨图谱比较。scAtlasVAE使人们能够构建广泛的人类CD8+ T细胞图谱，包括来自68项研究和42种疾病的961个样本的1,151,678个细胞，并具有配对T细胞受体信息。通过将信息整合到T细胞受体克隆扩增和共享中，研究人员成功地建立了不同细胞亚型之间的联系，并阐明了它们的表型和功能转变。值得注意的是，该方法表征了三种不同的耗尽T细胞亚型，并揭示了自身免疫和免疫相关不良事件炎症中的多种转录组和克隆共享模式。此外，scAtlasVAE有助于在查询单细胞RNA测序数据集中自动注释CD8+ T细胞亚型，从而实现无偏和可扩展的分析。总之，该工作为CD8+ T细胞研究提供了一个全面的单细胞参考和计算框架。
