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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 英国伦敦国王学院等揭示能量缺乏选择性挤压拥挤上皮细胞机制 进入全文
Nature
2025年9月10日，来自英国伦敦国王学院、美国犹他大学及西班牙庞培法布拉大学等多个机构的Saranne J. Mitchell、Carlos Pardo-Pastor、Anastassia Tchoumakova、Thomas A. Zangle和Jody Rosenblatt研究团队在《Nature》上发表题为《Energy deficiency selects crowded live epithelial cells for extrusion》的研究论文。该研究揭示了上皮细胞在拥挤环境中通过能量状态被选择进行挤压（extrusion）的机制： crowding通过上皮钠通道（ENaC）引发钠离子内流，导致细胞去极化；能量充足（ATP水平高）的细胞能通过Na⁺/K⁺ ATP酶恢复膜电位，而能量不足的细胞无法复极，进而激活电压门控钾通道（Kv1.1/Kv1.2）和氯通道（SWELL1），引起水分流失和细胞收缩（称为HES），若收缩超过17%则触发Piezo1介导的活细胞挤压；该过程不依赖钙信号或细胞质量，而是通过膜电位和ATP水平筛选出“弱势”细胞，维持上皮稳态，并在小鼠肺外植体中验证了这一机制；研究还发现高渗处理可模拟该过程诱导挤压，而多种离子通道抑制剂可阻断挤压；该机制揭示了能量状态作为细胞淘汰的新标准，对理解上皮代谢疾病、癌症及通道病相关上皮功能障碍具有重要意义。
[学术文献 ] 德国维尔茨堡大学开发噬菌体基因组学工具 进入全文
Nature
2025年9月10日，来自德国维尔茨堡大学、赫尔姆霍兹感染研究中心的Milan Gerovac、Jörg Vogel等研究团队在《Nature》发表题为《Programmable antisense oligomers for phage functional genomics》（用于噬菌体功能基因组学的可编程反义寡聚物）的研究论文。该研究开发了一种基于反义寡聚物（ASOs）的非遗传性基因沉默方法，用于研究噬菌体与宿主之间的相互作用。该方法通过细胞穿透肽（CPP）将合成的ASOs递送至细菌胞质中，特异性结合目标mRNA的核糖体结合位点（RBS），从而抑制其翻译。研究团队在绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa）及其巨型噬菌体ΦKZ中系统性地筛选了75个核心和附属基因，发现其中24个基因的沉默显著抑制了噬菌体繁殖，并利用表型分析、转录组学和蛋白质组学手段揭示了多个此前未被识别的关键蛋白，如RNase H-like蛋白ΦKZ155（Nlp2），该蛋白在感染过程中调控噬菌体核的形成与基因组扩增。此外，该方法成功应用于多种革兰氏阴性和阳性细菌及其噬菌体（包括RNA噬菌体PP7），显示出广泛的适用性，尤其在遗传难操作的临床分离株和抗噬菌体防御系统研究中表现出强大潜力。该技术为噬菌体生物学研究提供了高效、灵活的工具，有望推动噬菌体治疗和生物技术应用的优化。
[学术文献 ] 日本理化研究所人工改造植物免疫系统 进入全文
Science
2025年9月4日，Science杂志在线发表了来自日本理化学研究所Ken Shirasu教授作为通讯作者，题为“Systematic discovery and engineering of synthetic immune receptors in plants”的研究论文。该研究通过大规模的生物信息学分析和合成生物学方法，系统性地发掘并成功改造了植物的免疫受体，揭示了一条在植物界中独立进化、能够感知细菌冷休克蛋白（CSP）的新型免疫受体信号通路。这项研究不仅极大地拓展了我们对植物先天免疫系统多样性和进化复杂性的认知，更重要的是为未来定向设计广谱、持久抗病的作物提供了强大的技术路线和理论依据。植物依赖其细胞表面大量的模式识别受体（PRRs）来感知病原菌相关分子模式（PAMPs），从而启动免疫反应抵抗侵害。富含亮氨酸重复序列的受体激酶（LRR-RLK）是其中最大的一类PRR家族。然而，由于这些受体在植物进化过程中呈现出明显的谱系特异性扩张，在模式植物（如拟南芥）中有效的遗传学方法难以应用于树木、多年生作物等非模式植物，导致大量未知的免疫受体及其功能仍有待发掘，这也限制了通过跨物种转移优良抗性基因来培育抗病作物的进程。该研究首先通过生物信息学分析，对来自285种植物 genomes 的13,185个LRR-RLK-XII受体进行了聚类，获得了210个推测具有相似配体识别特性的亚组。然后，研究团队构建了这些受体胞外域与 brassinosteroid 受体胞内域的嵌合体，并在本氏烟中进行了大规模筛选，发现来自柚子（Citrus maxima）的受体候选者181能被多种细菌激活。进一步的生化分析表明，受体181能够特异性识别细菌保守的冷休克蛋白肽段csp15，该受体因此被命名为SCORE。研究发现，SCORE与之前发现的CORE受体虽然识别相同类型的配体，但在进化上起源不同，且对csp15肽段变异体的识别特异性存在显著差异。通过蛋白质结构预测和结构域交换实验，研究人员最终将SCORE的配体识别特异性关键决定位点定位到其第10个LRR基序上的三个可变氨基酸残基，这些残基通过影响受体表面的电荷分布来精确调控其与不同csp15变异体的结合。总而言之，本研究的意义在于开发了一套整合生物信息学、合成生物学和生物化学的标准化、可扩展的流程，用于系统性挖掘和功能鉴定植物界的免疫受体。其应用价值尤为突出：研究不仅发现了一个新的免疫受体家族（SCORE），更重要的是通过对关键氨基酸位点的理性设计，成功改造出了能够识别由多种重要病原菌（如导致柑橘黄龙病的Candidatus Liberibacter asiaticus、黄单胞菌、根瘤线虫等）所产生的、野生型SCORE无法识别的CSP肽段的人工合成受体变体。这为直接工程化改造作物自身的免疫受体，从而赋予其广谱抗病性，尤其是为难以进行传统遗传改良的多年生经济作物（如柑橘）的抗病育种提供了极具前景的全新策略。
[学术文献 ] 中国水稻研究所揭示水稻整合高温胁迫与稻瘟病抗性的分子机制 进入全文
PNAS
2025年9月4日，中国水稻研究所水稻有害生物防控技术创新团队在PNAS期刊在线发表一项重要研究成果，揭示了水稻通过miR444b.2–HsfA1–AOC1信号模块整合高温胁迫与稻瘟病抗性的分子机制，为培育兼具耐热性与抗病性的新型水稻品种提供了关键理论支撑和育种靶点。随着全球气候变暖加剧，极端高温事件频发，不仅影响作物生长发育，也改变了病害的发生与流行，但其背后的分子机制长期以来尚不明确。因此，揭示高温调控作物抗病的机制，对于应对全球气候变化，提升作物的抗病性，保障作物稳产，具有重要的理论和实践意义。该研究发现，水稻幼苗经40°C预处理24小时后，对稻瘟病的抗性显著增强，表现为稻瘟病斑面积减小，稻瘟病菌生物量降低，活性氧爆发增强和防御相关基因的表达水平显著提高。这一现象在多个水稻品种及不同稻瘟病菌中均被验证，具有普遍性。为了解析高温增强水稻抗病性的机制，研究人员通过转录组分析和突变体表型鉴定，发现热激转录因子HsfA1是这一过程的核心调控因子。进一步机制研究表明：miR444b.2是一个温度响应型的miRNA，能够直接靶向HsfA1 mRNA的第二外显子，进而抑制HsfA1表达。而高温处理后，miR444b.2表达水平降低，对HsfA1的抑制解除；HsfA1蛋白直接结合到茉莉酸合成关键基因AOC1的启动子，激活AOC1表达及茉莉酸合成，最终显著增强水稻对稻瘟病的抗性。研究团队还深入挖掘了HsfA1的优异自然等位变异。通过分析3000份水稻种质序列，发现HsfA1基因存在多个单倍型，其中B型和C型单倍型对稻瘟病的抗性更强，且二者主要存在于籼稻品种中，提示HsfA1在长期适应环境过程中可能受到正向选择。此外，利用基因编辑技术对HsfA1上游开放阅读框进行编辑，成功获得了HsfA1表达水平升高且稻瘟病抗性显著增强的植株。这一结果不仅进一步验证了水稻通过miR444b.2–HsfA1–AOC1信号模块整合高温胁迫与稻瘟病抗性的分子机制，更为未来分子设计育种提供了切实可行的技术路径。
[学术文献 ] 华南农业大学发光标签实现植物体内信息存储和编码 进入全文
Light: Science & Applications
2025年8月28日，来自华南农业大学材料与能源学院、澳门大学应用物理与材料工程研究所等单位的Bingfu Lei研究团队在《Light: Science & Applications》上发表题为《Delivery of luminescent particles to plants for information encoding and storage》的研究论文，该研究提出一种利用磷酸包覆的铝酸锶铕镝（SAO@H₃PO₄）发光颗粒作为植物内部信息编码与存储的荧光标记材料，通过微针贴片（MNs）将颗粒低损伤地植入植物叶片中，形成稳定、高信噪比的长期荧光信号，并设计了一套基于形状和二进制编码的识别系统，实现对植物生长信息的精准记录与云端存储，为智能农业和植物物联网平台提供了新型的数据存储与标记技术。
