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[学术文献 ] 美国哈佛医学院揭示棕色脂肪中支链氨基酸作为氮供体调节健康机制 进入全文
Cell
2024年4月22日，美国哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的Kajimura课题组在《Cell》期刊上发表题为BCAA-nitrogen flux in brown fat controls metabolic health independent of thermogenesis的关于棕色脂肪（BAT）中线粒体支链氨基酸（BCAA）代谢的研究论文。研究团队构建了一个棕色脂肪特异性线粒体BCAA通道蛋白敲除的小鼠模型，发现在这些小鼠中，BCAA的线粒体分解代谢受损，导致全身胰岛素抵抗，但能量消耗和体重并未受到影响。 研究利用液相色谱-质谱（LC-MS）技术和稳定同位素标记的代谢流分析，揭示了BCAA在棕色脂肪中作为氮供体而非TCA循环燃料的生理机制。研究发现，BCAA衍生的氮用于合成谷氨酸、丙氨酸及其下游产物，包括N-乙酰基-谷氨酸、N-乙酰基-天冬氨酸和谷胱甘肽。而BCAA的碳流则以BCKA和3-羟基异丁酸（3-HIB）的形式从棕色脂肪细胞中释放。 研究还发现，MBC（SLC25A44）是线粒体膜上BCAA的重要运输蛋白，MBC敲除导致BCAA衍生的代谢物分泌量显著降低。此外，谷氨酸载体（GC1）与MBC邻近/互作，可能通过转运来自BCAA转氨作用的线粒体谷氨酸来支持线粒体BCAA分解代谢。 研究人员构建了MBC全身敲低的小鼠模型，发现BCAA的清除受损，血液中BCAA水平增加，同时血糖显着升高，表现出葡萄糖和胰岛素不耐受。BAT特异性MBC敲除小鼠模型也表现出胰岛素耐受性受损。这些结果表明，BCAA氮流代谢受损减弱了胰岛素耐受性，而不影响全身能量消耗和体重。 进一步的研究表明，BAT中的BCAA分解代谢对肝功能有影响，BCAA分解代谢受损导致肝脏胰岛素抵抗而不影响能量消耗。血清代谢组学分析发现，模型小鼠血液循环中的谷氨酸、天冬氨酸、谷胱甘肽和谷胱甘肽二硫化物显著降低，这些代谢物都是BCAA氮衍生代谢物。补充谷胱甘肽可以恢复模型小鼠的胰岛素耐受性，表明BAT中BCAA分解受损及BCAA衍生代谢物合成的减少导致肝脏氧化应激升高并减少胰岛素信号传导。 最后，研究还探讨了肥胖和温度对BAT中BCAA衍生代谢物合成的影响。高脂喂养的肥胖小鼠模型中，BAT中涉及BCAA分解代谢的通路显著降低。冷刺激条件下，BAT及血液循环中的BCAA衍生代谢物显著增加。成年人BAT的冷激活与循环中谷胱甘肽水平相关。 这项研究提供了棕色脂肪代谢益处的新机制，即BAT中的BCAA分解代谢通过产生BCAA衍生的含氮代谢物来调节全身氧化还原平衡和葡萄糖稳态，而不依赖于能耗和体重的变化。研究还展示了基于质谱的同位素标记代谢流分析技术在解决复杂代谢生物学问题中的重要作用。
[学术文献 ] 安徽农业大学发表借Alphafold开发的新型核酸酶Cas-SF01应用新进展 进入全文
Plant Biotechnology Journal
2024年4月21日，安徽农业大学生命科学学院朱建华教授、牛庆丰教授及南方科技大学朱健康院士团队合作在Plant Biotechnology Journal发表题为：‘Engineering soybean with high levels of herbicide resistance with a Cas12-SF01-based cytosine base editor’研究论文，研究前期通过使用AI预测Cas12i3与核酸互作位点，并通过对Cas核酸识别区域候选点突进行组合获得了高编辑活性的优化版本Cas-SF01，此次研究使用了基于Cas12-SF01的胞嘧啶碱基编辑器（BE4max-dCas12-SF01），针对大豆基因组ALS基因家族中的GmALS1和GmALS3进行了编辑，成功引入了点突变。通过将GmALS1基因的P178以及GmALS3基因的P172中的胞嘧啶（C）转变为胸腺嘧啶（T），生成了ALS1 P178S和ALS3 P172S突变体，这些突变体表现出对除草剂的高度耐受性。该研究为非转基因方式提高作物对除草剂的耐受性提供了一种有效的策略。在这项研究中，通过应用基于Cas12-SF01的胞嘧啶碱基编辑器（BE4max-dCas12-SF01）进行基因编辑，研究团队使用了9216个大豆外植体进行农杆菌介导的转化，从中获得了416个独立的T0代转化植株。在这些转化植株中，共有9株显示出了在目标基因位点的基因编辑事件。这9株编辑植株中，4株出现在GmALS1位点（als1），3株出现在GmALS3位点（als3），2株同时在GmALS1和GmALS3位点都有编辑（als1/als3），编辑效率为2.16%。虽然2.16%的编辑效率可能看起来不高，但对于植物基因编辑而言，这仍然是一个实际和有价值的结果，特别是当目标是复杂的农业性状时。此外，即使是低频率的成功编辑事件，也可能足以筛选出具有所需性状的稳定突变体，从而进行进一步的育种和研究。与野生型大豆相比，含有这些突变的大豆植株在温室和田间条件下对除草剂的耐受性显著提高，并且在处理除草剂后没有表现出任何生长抑制的迹象。研究还证实了这些突变体在农田中的应用潜力，显示出与未处理的野生型植物相比，没有产量损失。本研究成功建立了一个BE4max编辑器系统，有效地在大豆中引入了C到T的转换，并生成了als1/als3突变体，该突变体对高达420 mg/L的氟唑磺隆除草剂显示出耐受性，证明了该策略在实际应用中培育耐除草剂大豆的有效性。
[学术文献 ] 北京林业大学三维重建技术和多组学手段揭示银杏胚胎发育 进入全文
Plant Physiology
2024年4月17日，北京林业大学生物科学与技术学院林金星和张曦团队与扬州大学园艺园林学院王莉团队合作在Plant Physiology上在线发表了题为3D reconstruction and multi-omics analysis reveal a unique pattern of embryogenesis in Ginkgo biloba的研究论文。该研究突破了传统技术的局限，采用先进的三维重建技术和多组学分析手段，首次全面揭示了银杏胚胎发育的精细结构和形态发生的动态变化。这一创新的研究方法不仅为银杏胚胎发育的深入研究提供了全新的视角，也为种子植物胚胎发育的进化生物学研究提供了新的科学证据。该研究运用微型计算机断层扫描（micro-Computed Tomography）成像技术，结合改进的染色方法，获取了银杏胚胎发育三个阶段的2200余张虚拟切片，对银杏胚胎发育过程的完整结构进行大尺度原位三维重构。采用Imaris软件，构建了银杏胚胎发育过程中内部高分辨的茎尖分生组织（shoot apical meristem, SAM）、维管系统和分泌腔等三维结构。通过3D时空模式分析发现，与其他裸子植物不同，成熟银杏胚胎中存在高度分化叶原基的茎尖分生组织，表明银杏在其生命周期的早期阶段就具有了一定的复杂性，能够在种子萌发前形成基本的茎和叶结构，这可能与银杏对环境的适应性相关。此外，银杏胚的维管系统发育呈现出独特性，位于下胚轴和子叶中的管胞分布形成了两个独立的维管系统，这与被子植物中维管系统起源于合子的模式截然不同。独立的维管系统可能为银杏胚胎在营养物质和水分运输上提供了优势，有助于其在逆境条件下的生存和萌发。分泌腔是植物体内的一种特殊结构，它们在植物的代谢过程中起到关键作用。银杏几乎所有的器官都有分泌腔的分布，是其独特生理特性的重要组成部分。本研究通过三维空间重建技术对银杏胚胎发育过程中分泌腔结构的动态变化进行分析，并根据分泌腔的精细形态特征将其分为三类，观察发现随着种胚中子叶的发育，分泌腔数量和体积显著增加。多组学分析进一步鉴定了参与分泌腔形成的重要基因，如GbWRKY1、GbbHLH12a和GbJAZ4等。尤其重要的是，研究发现成熟胚胎已经开始合成并积累黄酮类化合物等次生代谢物，这表明银杏能够通过合成大量次生代谢物来抵御逆境胁迫，确保种子即便在恶劣环境中也具备萌发和生长的能力。三维空间重建技术与多组学分析的结合，不仅为揭示银杏胚胎发育阶段的结构变化和分子机制研究开辟了新的途径，也为植物胚胎发育和进化研究奠定了基础。
[学术文献 ] 日本创建新的基因组数据库揭示了日本人的血统来源线索 进入全文
Science Advances
2024年4月17日，日本理研综合医学科学中心，理化研究所Xiaoxi Liu研究团队在Science Advances发表一篇名为“Decoding triancestral origins, archaic introgression, and natural selection in the Japanese population by whole-genome sequencing”的研究论文，研究团队对3000多名日本人进行全基因组测序 (WGS) 后所获得的新发现表明，现代日本人的祖先大多起源于三个群体。这项新的分析还对日本人基因组中的功能丧失性基因变异进行了表征，描述了可追溯到尼安德特人和丹尼索瓦人的远古DNA片段中的疾病相关性变异。大规模的全基因组测序研究主要集中在欧洲人群；亚洲人的全基因组数据则存在空白，因此人们实际上缺乏对亚洲人的血统起源和基因性疾病易感性的了解。Xiaoxi Liu研究团队如今报告了“日本人全基因组/外显子组测序数据库大全”（JEWEL），这是根据日本生物样本集（BBJ）数据库创建的一个研究资源。他们对采自日本7个地理区域（北部、东北部、东部、中部、西部、南部和冲绳）的3256人的样本进行了测序，并对其进行了群体基因学分析。他们发现，现代日本人很可能来自新石器时代的绳文狩猎-采集者，还有一个祖先群体被认为是中国的汉族，而第三个祖先群体则与东北亚的某个未经确认的群体有关联。这种“三方起源”的模型挑战了现有的假设，即现代日本人群仅来自两个源头：先是绳文人，后为弥生人。该研究小组还发现了日本人群中某些特定基因的新型功能丧失性变异。他们接着对44个古老的基因片段进行了表征，它们中的2个来自丹尼索瓦人，42个来自尼安德特人。这2个丹尼索瓦人的基因片段与人的身高和II型糖尿病对应。有几个尼安德特人的基因片段与重型COVID-19、冠状动脉病、类风湿性关节炎、前列腺癌及其他疾病有关。该研究凸显了全基因组测序在个性化医疗和其他临床情况中的潜在应用，强调了将全基因组测序扩展到不同人群以解码遗传特征并以人群特异性方式更好地了解人类历史的重要性。
[学术文献 ] 美国纽约洛克菲勒大学通过环境DNA文库发现新抗噬菌体防御系统 进入全文
Nature
2024年4月17日，美国纽约洛克菲勒大学细菌学实验室Luciano A Marraffini团队在Nature发表题为DNA glycosylases provide antiviral defence in prokaryotes的研究论文。细菌已经进化出多种防御系统来对抗噬菌体的捕食。尽管可以通过生物信息学工具识别抗噬菌体免疫基因，但新系统的发现受限于现有的原核生物序列数据。为了克服这一限制，研究者们使用了一种土壤元基因组DNA库，通过感染大肠杆菌来筛选携带保护性基因的克隆，并鉴定了一种DNA糖基化酶Brig1，能够从T4噬菌体基因组中切除α-葡萄糖基化的羟甲基胞嘧啶（α-glucosyl-hmC）核苷酸，产生无碱基位点，从而抑制病毒复制。在多个噬菌体防御位点中发现了提供对T-even噬菌体免疫的Brig1同源物，这些位点分布在不同细菌分支中。本研究突出了筛选未测序DNA的好处，并揭示了原核生物DNA糖基化酶在细菌与噬菌体军备竞赛中的重要作用。通过一系列的实验，包括噬菌体吸附试验、定量PCR分析、下一代测序等，研究者们证明了Brig1能够抑制T4噬菌体的DNA复制，并且这种抑制作用是特异性的。Brig1通过识别并切除病毒DNA中的α-glucosyl-hmC核苷酸来提供防御，这一过程可能通过阻碍噬菌体转录和/或复制，或导致DNA链断裂和DNA-蛋白质交联来实现。研究者们还发现了Brig1的多个同源物，并发现它们也提供对T4和T6噬菌体的免疫。Brig1及其同源物的发现为理解细菌如何通过DNA糖基化酶来防御噬菌体提供了新的视角，并可能对开发新的抗噬菌体策略具有重要意义。总之这篇文章提供了对原核生物中抗病毒防御机制的深入理解，并展示了通过筛选环境DNA来发现新的抗噬菌体防御系统的有效方法。
[学术文献 ] 华盛顿大学发现链霉菌抗菌蛋白复合物新机制 进入全文
Nature
2024年4月17日，华盛顿大学David Veesler和Joseph D Mougous团队在Nature发表题为“Streptomyces umbrella toxin particles block hyphal growth of competing species”的研究论文。研究发现除了小分子抗生素，链霉菌还能产生和分泌含有大的、多态毒素蛋白的抗菌蛋白复合体。这些复合体通过冷冻电镜结构分析显示，它们具有一个延伸的柄和一个环状的冠，由毒素重复序列构成，因此被命名为“umbrella particles”（伞状粒子）。链霉菌属色链霉菌编码三种伞状粒子，每种都具有不同的毒素和凝集素组成。这些粒子的结构通过AlphaFold预测和冷冻电镜分析得到解析。研究发现，含有这些毒素的上清液能够特异性地强效抑制筛选出的链霉菌物种的生长。对其中一个目标物种——灰色链霉菌（Streptomyces griseus），抑制作用依赖于单个毒素，并且表现为营养菌丝生长的快速停止。这些数据表明，链霉菌伞状粒子在相关物种的营养菌丝之间介导竞争，这与在生殖生长开始时产生的、作用广泛的小分子抗生素的功能不同。序列分析表明，伞状粒子的这种作用可能不仅限于链霉菌，因为在放线菌门的近1000个物种中都发现了伞状基因座。文章中使用了多种实验技术，包括AlphaFold结构预测、免疫共沉淀-质谱分析（IP-MS）、冷冻电镜（cryo-EM）和生物信息学分析。这项研究发现链霉菌产生的抗菌蛋白复合物能够选择性地抑制相关物种的菌丝生长，这一功能与其所知的小分子抗生素有所不同。这对于开发新型抗菌剂，解决耐药性问题具有重要意义。
