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[前沿资讯 ] 美国伊利诺伊大学探讨母乳对新生儿肠道病毒影响机制 进入全文
病毒学界
近日，美国伊利诺伊大学团队在《Cell Host & Microbe》期刊在线发表了题为“Microbiota regulates neonatal disease tolerance to virus-evoked necrotizing enterocolitis by shaping the STAT1-NLRC5 axis in the intestinal epithelium”的研究论文。该研究探讨了肠道微生物群落和喂养方式如何影响早产儿对NEC的敏感性。新生儿期是婴儿生命中的一个关键阶段，此时肠道微生物群落开始与宿主相互作用，影响肠道生理和免疫的成熟。母乳中含有的有益成分对新生儿肠道的成熟、免疫和微生物群落组成起着重要的调节作用。相比之下，配方奶喂养的早产儿更容易发展为坏死性小肠结肠炎（NEC），这是一种常见且严重的肠道炎症性疾病。① 这项研究使用一种肠道病毒定植/感染的新生小鼠模型，探索了喂养方式如何通过调节肠道微生物群及其与肠上皮细胞（IECs）的相互作用，从而影响对病毒引发的坏死性小肠结肠炎（NEC）的耐受性；② 母乳喂养的肠道微生物群能激活STAT1信号通路，使IECs呈现NLRC5高表达状态；③ NLRC5的高表达有助于抵抗病毒感染引发的NEC，与此一致的，在IECs中敲除Nlrc5基因，使得新生小鼠在病毒炎症后更容易发生由NK1.1+细胞介导的NEC样损伤；④ 与此相反，配方奶喂养促进了源自环境的产肠毒素tilivalline的克雷伯菌属细菌的定植；⑤ Tilivalline通过激活PPAR-γ抑制了STAT1通路，导致IECs处于NLRC5低表达状态，该状态下IECs在病毒感染时更容易被NK细胞杀伤，从而促进了NEC；⑥ 研究结果强调了肠道微生物群定植在形成对病毒炎症的耐受性方面的重要作用，并阐明了影响新生儿发展坏死性小肠炎的机制。
[学术文献 ] 南京农业大学基于疫霉菌特有甾醇感知利用途径挖掘到分子靶标 进入全文
PNAS
2024年年10月30日，南京农业大学窦道龙课题组破解了疫霉菌感知利用寄主甾醇的独特机制，相关成果以“A receptor kinase senses sterol by coupling with elicitins in auxotrophic Phytophthora”为题发表在PNAS期刊上。该研究通过对大豆疫霉LRR-RLK突变体筛选鉴定到一个对外源甾醇刺激不敏感的基因SSRK1 (Sterol Sensing Receptor Kinase 1)。进一步实验发现，SSRK1可以直接结合甾醇，且甾醇可以诱导SSRK1与甾醇结合蛋白SOJ5及SOJ1B（elicitin家族蛋白）结合。复合体模拟表明SSRK1-甾醇-SOJ5/SOJ1B可以形成三分子复合体介导对甾醇信号的感知。进一步探究了疫霉菌对甾醇信号的生理学响应，发现甾醇可以触发大豆疫霉钙离子内流、MAPK激活和转录重编程（包括elicitin基因的表达），而这些反应在突变体中受损。这些结果揭示了疫霉菌与其它真核生物不同的胞外甾醇感知利用途径。Elicitin蛋白于1989年被报道为PAMP诱导植物免疫反应，马铃薯和本氏烟中的LRR-RLPs免疫受体也相继被克隆。虽然1996年就发现elicitin蛋白可以结合甾醇，但直至今日该研究才回答了elicitin作为甾醇蛋白介导甾醇感知利用的机制。该研究进一步描绘了甾醇介导的疫霉菌与植物的多层次博弈过程，为理解病原菌如何识别植物掠夺营养提供新的案例，为针对疫霉菌甾醇感知与利用途径的绿色农药创制提供了重要的分子靶标。
[学术文献 ] 武汉大学严欢团队首次提出人工设计病毒受体 进入全文
Nature
2024年10月30日，武汉大学病毒学国家重点实验室/生命科学学院严欢团队、中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队以及华盛顿大学David Veesler团队合作在国际顶级期刊Nature 在线发表了题为“Design of customized coronavirus receptors”的研究论文（Article）。严欢团队首次提出“定制化病毒受体（CVR）”的概念，旨在不依赖天然受体的条件下人为操控细胞易感性。基于该技术，严欢团队为多种受体已知或未知的人或蝙蝠冠状病毒成功设计了功能性人工受体，并通过合作深入探索了人工受体的发挥功能的机制及其多方面的应用价值。该设计策略采取类似于“乐高积木”的模块化设计思路，将完整受体分解为“病毒结合域（VBD）”与“人工受体框架（ARS）”两部分分别进行设计与优化。通过截取天然受体的多种结构与功能模块并重组得到具有一定兼容性的ARS，通过抗体改造、文库筛选、蛋白质从头设计等手段获得靶向特定表位的VBD作为特异性模块，最终通过分子嫁接生成候选受体。严欢团队从新冠病毒受体ACE2出发，通过不断截短、替换ACE2序列，发现受体可以被完全替换为不含任何ACE2序列的人工受体分子，并通过一系列生化与分子生物学手段揭示了影响受体功能性的关键因素，开发了一套适用于冠状病毒的人工受体模块化设计方案。在此基础上，研究人员通过对新冠病毒Spike蛋白的多种结合表位进行系统性测试，揭示了人工受体所识别的表位对受体功能性的重要影响，并阐明了其分子机制。值得一提的是，严欢团队发现一种结合新冠病毒NTD特定表位的人工受体（S2L20-CVR），意外地可以通过结合经典的CTD受体结合域（RBD）之外的区域发挥功能，通过与华盛顿大学David Veesler团队合作，揭示了这一特殊的功能性受体通过一种类似于“分子棘轮”的机制强制三个CTD结构域处于“开放”构像，进而发挥功能。这意味着SARS相关冠状病毒完全有能力利用NTD结合受体并实现有效入侵。此外，严欢团队发现，结合鼠肝炎冠状病毒（MHV）Spike蛋白 CTD结构域的人工受体也具有良好的受体功能性，这说明尽管MHV利用NTD识别其天然受体CEACAM1a，其CTD仍然保有充当RBD的能力。这些发现表明冠状病毒Spike蛋白可以兼容多种方式激活其融合机器并介导病毒入侵。严欢团队通过纳米抗体噬菌体文库淘选的手段获取了一系列特异性病毒识别模块，成功为来自6个不同亚属的12种冠状病毒设计了人工受体，其中多种病毒天然受体仍不明确。团队基于外源表达人工受体的工程化细胞，利用病毒膜融合实验、假病毒入侵实验以及可扩增型VSV嵌合病毒感染实验等手段验证了受体功能性。通过与中科院武汉病毒研究所石正丽团队合作，CVR感染模型成功实现了一些代表性冠状病毒（如HKU5）的分离、拯救，并且可以高效支持受体尚不明确的冠状病毒RsHuB2019A的培养。这些工作为冠状病毒基础研究与抗病毒药物研发提供了具有重要价值的毒株与模型资源。综上，该研究通过模块化设计思路，开发出一套兼容性、可拓展的人工病毒受体设计策略，成功实现了多种冠状病毒功能性受体的定制化设计。尽管本研究以冠状病毒为主要研究对象，理论上该策略也可以为其他自然存在的病毒设计受体，但实现最佳受体功能的难度可能因病毒而异。通过为一些受体未明且缺乏感染模型的病毒设计人工受体，有望突破病毒学研究瓶颈，促进相关病毒感染致病机制的基础研究以及疫苗与抗病毒药物的开发。
[学术文献 ] 天津大学电遗传技术助力异丁醇电发酵接近理论产率 进入全文
Joule
2024年10月29日，天津大学化工学院李锋/宋浩教授团队于Cell子刊Joule杂志发表题为“Electro-controlled distribution of reducing equivalents to boost isobutanol biosynthesis in microbial electro-fermentation of S. oneidensis”的论文，报道了一种能够直接响应胞内NADH/NAD+比例的智能电控系统，通过电位调控异丁醇电发酵代谢通路，实现胞内还原力的高效定向分配。在本研究中，作者首先构建了一株含有异丁醇电合成途径的希瓦氏工程菌，发酵产量达122 mg/L。随后通过外加–0.6 V电位进行电合成，产量达256 mg/L。然而，由于过量供给还原力导致胞内氧化还原失衡，极大降低细胞存活率。因此，为了缓解氧化还原不平衡导致的细胞活力受阻，开发了一个双阶段电合成技术，即先+0.5 V两天通过电极呼吸进行细胞生长和生物膜形成，再–0.6 V十天进行电合成，将电发酵分为“细胞生长”和“产物合成”两个阶段，显著提高发酵过程中菌体量和存活率，并将产量提高至400 mg/L。随后，为了解除+0.5V下异丁醇途径的过早表达带来的生长代谢负荷，作者进一步开发了一个响应NADH/NAD+比例的生物传感器，即基于转录因子Rex的生物传感器，其对NAD+和NADH具有不同的结合活性，与NAD+结合时发挥转录抑制作用，与NADH结合时解除抑制，从而实现响应不同电位和NADH/NAD+比例时基因的表达开关转换。基于此，我们构建了电控基因表达系统，实现了异丁醇合成途径正电位开和负电位关。此电控系统进一步提高了电合成过程中细胞的存活率和电极生物量，促进了正电位生物膜形成和负电位的电子吸收速率，实现了负电位下还原力的精准供给，彻底解耦细胞生长和产物合成过程，将异丁醇产量提高至773mg/L，产率达到0.239g/g乳酸，是理论最高产率的58.1%。最后，为了实现还原力和碳源靶向异丁醇途径的定向分配，作者开发了一个电控CRISPR抑制系统（eCRISPRi），利用NADH传感器智能调控dCas9蛋白的表达，通过响应不同电位下NADH/NAD+比例，实现在负电位下动态启动对还原力和前体竞争途径的抑制；并筛选了五个靶向基因，发现抑制丙酮酸裂解途径不仅能够减少副产物甲酸乙酸合成，还能降低NADH的消耗，最终将异丁醇的产率提高至1321mg/L，是出发菌株的10.8倍，同时产率达到0.394g/g乳酸，是出发菌株的10.4倍，并达到了理论最高产率的94.9%。本研究通过三种策略协同互补：策略一（双阶段电发酵工艺），策略二（引入NADH/NAD+生物传感器）和策略三（电控CRISPR转录抑制技术）在希瓦氏菌中构建了一套智能电控系统，实现了异丁醇产量和产率的大幅提高，为微生物电发酵过程中还原力的高效定向供给提供了新策略。在本系统中，电极不仅可以作为电子源促进还原力再生，还能作为基因调控开关，实现还原力靶向目标途径的高效智能分配，为电调控和电遗传系统的进一步开发奠定了基础。该工作得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、天津市科技计划项目等基金的支持。
[学术文献 ] 中国农大探究奶牛母子模型肠道微生物影响 进入全文
Microbiome
2024年年10月22日，中国农业大学动科学院曹志军教授团队在Microbiome发表题为“Maternal gastrointestinal microbiome shapes gut microbial function and resistome of newborns in a cow-to-calf model”的研究论文，以奶牛母子为研究模型探究了不同表型母牛的胃肠道菌群塑造新生子代肠道微生物组和耐药组特征及相关调控途径。母体胃肠道菌群是新生儿肠道微生物早期定植和发育的直接和重要来源。然而，具有不同生理表型的母亲及其新生儿之间独特或共享的微生物特征仍然缺乏详尽的探究。本项研究基于奶牛母子模型对相关问题进行了深入研究，以阐明微生物从母代传递至子代的潜在模式和途径。通过瘤胃与后肠道微生物分型分析，奶牛瘤胃和粪便中的微生物群分为两个类群。瘤胃中以普雷沃氏菌属主导的肠型组奶牛具备更好的产奶性能，而基于粪便微生物肠型划分的奶牛群体并未观察到类似现象。此外，通过粪便和瘤胃肠型的成对组合，一组具有优异表型的奶牛被进一步成功筛选。宏基因组结果表明不同表型奶牛及其子代的胃肠道微生物组差异显著。相比于粪便，奶牛的瘤胃可能是其子代胎粪微生物更重要的来源，犊牛的胎粪中继承了大量来源于母牛胃肠道的功能益生菌。此外，犊牛胎粪微生物也继承了母牛瘤胃菌群的优势代谢功能。瘤胃、粪便和胎粪的耐药组特征一致，并且从奶牛到犊牛的抗性基因丰度也呈扩大趋势，进一步研究发现抗性基因和从瘤胃到胎粪的可移动遗传元件之间的相互作用是最为显著的。代谢组分析表明从奶牛到犊牛的核心代谢物的多样性是稳定的，不受表型差异的影响。此项研究揭示了奶牛母子模型中母代与子代的微生物群、代谢功能和耐药组特征，并揭示了微生物组从母牛至犊牛的潜在垂直传播现象。这些发现为微生物群的跨代传递理论以及奶牛母子胃肠道菌群协同调控提供了新的见解。
[学术文献 ] 加州伯克利创新基因组学研究所通过精准编辑顺式调控元件来调控植物气孔性状提高植物抗旱性能 进入全文
Plant Biotechnology Journal
2024年10月18日，来自美国加州伯克利创新基因组学研究所的Brian J. Staskawicz研究团队在Plant Biotechnology Journal发表研究成果“Engineering quantitative stomatal trait variation and local adaptation potential by cis-regulatory editing”,该研究应用多重CRISPR/Cas9方法,利用生物信息学数据集,在水稻气孔密度的正调控因子OsSTOMAGEN启动子中产生基因型变异.生成的变异体在气孔密度、气孔导度、碳同化和内在水分利用效率方面表现出广泛的变异.在干旱条件下,某些编辑的启动子等位基因表现出减少的气孔密度重编程能力。该研究展示了顺式调控元件编辑在优化作物性状以适应多样化环境中的潜力。用CRISPR/Cas9技术编辑OsSTOMAGEN基因的启动子区域,生成不同的启动子等位基因.然后通过显微镜观察和测量这些基因编辑植株的气孔密度和大小。本文章主要探讨了通过顺式调控元件编辑来生成定量气孔性状变异和局部适应潜力。主要结论:1.顺式调控元件编辑可以生成广泛的气孔密度变异,从而优化气孔形态与生理功能之间的关系.2. 编辑后的基因型在干旱条件下表现出不同的生理和发育响应,表明顺式调控元件编辑在适应多变环境中的潜力。研究结果为在不同环境中优化作物性状提供了基础,特别是在气候变化背景下提高作物抗逆性的潜力。
