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[学术文献 ] 斯坦福大学开发CRISPR-TO实现对活细胞内源性RNA定位的可编程控制 进入全文
Nature
2025年5月21日，来自斯坦福大学生物工程系、遗传学系等多部门的研究团队在《Nature》发表题为《Programmable control of spatial transcriptome in live cells and neurons》的研究论文。该研究开发了一种名为CRISPR-TO的新技术，通过CRISPR-Cas13系统实现对活细胞内源性RNA定位的可编程控制。该技术利用失活的Cas13（dCas13）与亚细胞定位信号或马达蛋白结合，在植物激素ABA诱导下招募目标RNA至特定亚细胞区域。研究显示，CRISPR-TO可将RNA定位至多种亚细胞结构，包括线粒体外膜、p体、应激颗粒等，并在神经元中实现mRNA的局部翻译和轴突再生调控。通过高通量筛选，研究发现Stmn2 mRNA的定位是神经突起生长的关键驱动因素。CRISPR-TO技术为研究RNA定位在细胞功能和疾病中的作用提供了强大的工具，填补了现有成像和测序技术的空白，为活体细胞和生物体内RNA定位的功能性研究开辟了新途径。
[学术文献 ] 中国海洋大学系统探讨了单倍型分化序列的起源及其对基因表达的调控作用 进入全文
Cell Reports
2025年5月10日，中国海洋大学的李琪教授和刘士凯教授团队在Cell Reports发表题为“Haplotype-resolved genomes provide insights into the origins and functional significance of genome diversity in bivalves”的文章。本研究揭示了双壳类动物通过维持广泛的个体特异性单倍型分化和基因组多样性来增强适应能力。作者组装并分析熊本牡蛎的单倍型基因组，发现TE在促进基因组分化和多样性形成中发挥关键作用。与牡蛎相比，扇贝等其他双壳类在HDS的形成机制上可能不依赖TE，而是更依赖重组等其他机制，体现了多样但保守的进化策略。此外，在所有研究的双壳类中，HDS区域中都富集保守的同源基因，提示这类区域在环境适应中可能具有普遍的功能性作用。研究还指出，HDS是新基因形成的热点区域，其中许多基因具有快速演化的PAV特征。与此同时，一些位于HDS内的古老基因也表现出较高的表达与进化速率，尤其富集于免疫与稳态相关功能，显示HDS不仅促进新基因产生，也保留响应选择压力的重要遗传元件。通过转录组分析，本研究发现广泛存在的ASEGs进一步增强了表达调控的多样性。这种多样性可能与牡蛎高产卵率和复杂环境适应密切相关。未来在多倍体牡蛎中，ASE模式可能更为复杂，值得深入研究其在杂种优势形成与育种中的作用。总体而言，本研究强调了单倍型分化与基因组多样性在适应性进化中的核心作用，并确认了双壳类作为研究基因组多样性机制与功能的重要模型价值。
[学术文献 ] 美休斯顿大学揭示蜱传黄病毒抗性RNA独特的双环结构和抗降解机制 进入全文
Nature Communications
2025年5月15日，美国休斯顿大学Quentin Vicens与纽约结构生物中心Jeffrey S. Kieft研究团队在Nature Communications发表题为“Tick-borne flavivirus exoribonuclease-resistant RNAs contain a double loop structure”研究论文。该研究深入探讨了蜱传黄病毒（如引起脑炎的Powassan病毒）中的exoribonuclease抗性RNA（xrRNA）。这些xrRNA在病毒感染过程中形成，能够阻断宿主细胞5′到3′外切核酸酶（如Xrn1）的降解过程，从而促进病毒的复制和致病性。研究团队结合病毒学、生物化学、生物信息学和冷冻电镜（cryo-EM）等多种方法，揭示了这类xrRNA独特的双环结构和抗降解机制。研究首先确认了Powassan病毒在感染过程中能够产生亚基因组黄病毒RNA（sfRNA），并通过Northern blot和体外Xrn1降解实验验证了xrRNA的存在和功能。进一步的化学探针实验显示，POWV xrRNA的二级结构与预测模型相符，且其功能关键区域（如伪结PK1和PK2）对于抵抗Xrn1降解至关重要。通过冷冻电镜技术，研究者获得了POWV xrRNA的中期分辨率地图，揭示了一个独特的双环结构。这一结构包含一个扩展的PK1，形成了一个围绕xrRNA 5′端的双环，与已知的蚊媒黄病毒xrRNA的环状结构有显著差异。这种扩展的PK1使得RNA在遇到外切核酸酶时可能被重塑，从而形成独特的抗降解机制。研究还通过比较不同黄病毒xrRNA的结构和序列，提出了一个统一的模型，解释了xrRNA如何通过其保守的环状折叠结构抵抗外切核酸酶的降解。这一发现不仅填补了对黄病毒家族中xrRNA三维结构多样性理解的空白，还为开发针对黄病毒的抗病毒疗法提供了新的结构基础。总体而言，这项研究揭示了蜱传黄病毒xrRNA的独特结构特征和功能机制，强调了其在病毒生命周期中的重要性，并为未来抗病毒药物的设计提供了关键的结构信息。通过深入理解xrRNA如何与宿主细胞的外切核酸酶相互作用，科学家们可以更好地设计出能够干扰这一过程的治疗策略，从而对抗由黄病毒引起的多种疾病。
[学术文献 ] 哥伦比亚大学示Ku蛋白在灵长类促进Alu元件扩张机制 进入全文
Nature
2025年5月15日，来自哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院癌症遗传学研究所Chaolin Zhang与Shan Zha研究团队在Nature发表题为“Ku limits RNA-induced innate immunity to allow Alu-expansion in primates”。研究论文揭示了 Ku 蛋白在灵长类动物中通过限制 RNA 诱导的先天免疫反应以促进 Alu 元件扩张的独特作用。Ku 蛋白主要参与 DNA 双链断裂修复，但在灵长类动物中表达水平远高于小鼠且在人类细胞中不可替代。研究发现，诱导 Ku 蛋白降解会引起人类细胞活力下降，激活 I 型干扰素和 NF-kB 信号通路，与 RNA 传感器（如 MDA5、RIG-I 和 PKR）的激活密切相关。Ku 蛋白能结合灵长类特有的 Alu 短散在核元件反义链，这些区域富含潜在茎环结构，其表达水平与 Alu 扩张紧密相关。该研究由哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院癌症遗传学研究所主导，涉及多个跨学科团队，阐明了 Ku 蛋白在 DNA 修复之外的全新功能，为理解灵长类动物基因组适应内源性转座子扩张提供了新视角，也为相关疾病治疗和基因组稳定性研究提供了理论基础。
[学术文献 ] 中科院营养与健康研究所揭示宿主新型载脂蛋白免疫调节机制 进入全文
Nature
2025年5月14日，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳团队在《Nature》杂志上在线发表了题为“Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity”的研究论文。研究发现小鼠肠道上皮细胞（Intestinal epithelial cells, IECs）分泌的载脂蛋白APOL9a/b及其人源同源蛋白APOL2可特异性识别拟杆菌目（Bacteroidales）细菌，诱导其释放外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs），并进而激活宿主免疫因子IFN-γ-MHC-II信号通路，从而提升肠道黏膜屏障的抗感染能力。哺乳动物肠道是宿主与共生微生物互作的核心界面。肠道微生物来源的代谢产物（如胆汁酸、短链/长链脂肪酸）及膜结构分子（如多糖A、α-半乳糖神经酰胺）等生物活性小分子可跨越肠道上皮屏障，进而调控宿主免疫细胞的分化与功能。与此同时，宿主则通过上皮黏液屏障、抗菌蛋白（Anti-microbial peptides, AMPs）、分泌型免疫球蛋白（Secretory immunoglobulin A, sIgA）及补体成分（如Complement 3，C3）等防御机制维持菌群稳态。然而，现有研究主要聚焦于广谱性、非特异性的防御策略，对于宿主是否具备选择性识别并调控特定共生菌群成员的能力仍缺乏深入理解。为了系统挖掘宿主调控肠道菌群的关键分子，研究人员首先借助高通量蛋白质组学技术，对常规饲养（Conventional raised, CR）小鼠和无菌（Germ-free, GF）小鼠回肠黏液层中的蛋白质组成进行了全面对比分析。通过筛选菌群依赖性表达上调的蛋白质，并利用CR小鼠中回肠共生菌群结合蛋白的蛋白质组进行联合分析，研究人员最终聚焦于一类此前功能未明的脂蛋白家族成员——Apolipoprotein L9a/b（APOL9a/b or APOL9），并确认其表达受菌群调控。同时，单细胞测序及免疫荧光分析显示APOL9a/b主要来源于肠上皮吸收细胞（Enterocyte）。为探明其靶向的共生菌是否具有微生物系统发育特异性，团队进一步结合流式细胞分选技术与16S rRNA基因测序技术，建立了“APOL9-seq”策略，并对APOL9蛋白结合的肠道微生物进行了全面分析。研究结果显示，无论是在小鼠还是在人源微生物结合实验体系中，APOL9a/b及其人类同源物APOL2都表现出极强的群体选择性，几乎专一性地识别并结合拟杆菌目（Bacteroidales）细菌。那么，APOL9/APOL2如何实现对拟杆菌目细菌的“精准锁定”？研究人员猜测拟杆菌目细菌特有的细胞膜鞘脂组分可能介导该识别过程。随后，研究人员通过选取拟杆菌属的代表共生菌——多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）作为模式菌株，并利用基因编辑技术成功敲除其多个鞘脂生物合成相关基因。实验发现，APOL9/2蛋白对B. thetaiotaomicron的结合能力依赖于其细胞膜上的一类特殊脂质——神经酰胺-1-磷酸（Ceramide-1-phosphates, Cer1Ps）。一旦敲除Cer1P合成关键酶，APOL9/2与拟杆菌的结合能力明显下降，表明Cer1P是介导其识别的关键分子。这一结果首次揭示宿主可通过识别共生菌特有脂质结构，实现对特定微生物群落的精准靶向。有别于传统抗菌肽直接杀菌的方式，APOL9在生理浓度下与拟杆菌结合后并不引发细胞死亡，而是以一种非致死性的方式诱导这些革兰氏阴性菌释放大量外膜囊泡OMVs。这些OMVs直径在几十至数百纳米之间，富含细菌来源的脂类、蛋白和多糖等成分，因而可被宿主先天免疫系统识别并激活相应通路。功能实验进一步表明，这些由APOL9诱导产生的OMVs不仅能被宿主树突状细胞（Dendritic cells, DCs）的TLR通路识别，还能有效增强黏膜区域的IEC-T细胞互作介导的免疫反应。具体而言，OMVs通过DC-IEL互作激活干扰素-γ（IFN-γ）信号通路，显著提升小肠上皮细胞中MHC II类分子的表达水平，从而促进肠道上皮间中一类具有重要免疫调节功能的CD4⁺ CD8αα⁺ IEL的发育和维持。在体内功能验证层面，研究团队构建了Apol9a/b双敲除小鼠模型，并发现其小肠上皮的MHC-II分子及CD4⁺CD8αα⁺ IEL水平均发生下调，且这一调控现象依赖于小鼠肠道拟杆菌的存在。同时，在沙门氏菌（Salmonella typhimurium）经口感染实验中，研究人员也发现APOL9缺失小鼠不仅肠道局部病原负载显著升高，而且细菌易扩散至肝脏、脾脏等内脏器官，表现出更高的系统性感染风险和死亡率。相反，当给予这些小鼠补充拟杆菌来源的OMVs时，宿主的各项肠道免疫防御指标也显著提升，因而其感染症状也得到明显缓解。这项研究不仅首次揭示了一类宿主新型载脂蛋白如何通过特异性识别共生菌膜脂分子并诱导其释放具有免疫调节活性OMVs的因果机理，还为我们理解宿主如何“主动塑造”肠道微生态提供了新理论框架，同时也为开发下一代基于菌群精准调控的免疫干预手段奠定了分子细胞基础。
[学术文献 ] 南京农大通过天然产物模拟与活性亚结构拼接策略设计广谱抗菌剂 进入全文
Food Chemistry
2025年5月10日，南京农业大学章维华教授和夏青副教授团队在农林科学国际权威期刊《Food Chemistry》在线发表了题目为“Discovery ofNovel 3-Phenylhydrazone Coumarin Derivatives as Potential Antifungal Agents Against Phytopathogenic Fungi”的研究论文。研究团队针对水稻纹枯病（Rhizoctonia solani）、灰霉病（Botrytis cinerea）、炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare）等严重威胁农作物生产的真菌病害，通过天然产物模拟与活性亚结构拼接策略，设计并合成了一系列新型香豆素衍生物。实验表明，化合物B1对6种植物病原真菌均表现出广谱抑制能力，尤其对炭疽病菌的EC50低至0.98μg/mL。此外，B1对水稻纹枯病菌、草莓灰霉病菌、小麦赤霉病菌、苹果斑点病菌、番茄早疫病菌的EC50分别为1.20μg/mL、2.24μg/mL、1.67μg/mL、1.90μg/mL、3.65μg/mL，为广谱性抗菌剂的研发提供了新思路。活体实验表明，化合物B1在200μg/mL浓度下对水稻纹枯病菌的防治效果可以达到71.8%，显示出良好的开发应用潜力。研究团队通过构效关系分析发现，在苯基腙结构中引入吸电子基团可显著提升抑菌活性。电镜观察显示，B1能引发水稻纹枯病菌菌丝异常扭曲、表面褶皱，并通过破坏细胞膜完整性导致内容物泄漏。进一步抑菌机制研究表明，该化合物可降低线粒体膜电位，干扰能量代谢，形成多靶点作用模式，有效规避传统单一位点杀菌剂的抗药性问题。与传统杀菌剂相比，B1对水稻种子发芽和幼苗生长的抑制作用更小。实验显示，100μg/mL的B1处理水稻幼苗后，其株高与根长与对照组无显著差异。这一结果表明，B1在减少农作物病害的同时，对环境影响更低，符合可持续农业发展的需求。该研究开发的香豆素衍生物不仅可应用于水稻、番茄等作物的病害防治，其低毒、高效的特性也为食品保鲜和采后病害控制提供了潜在解决方案。
