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[学术文献 ] 中国疾控中心揭示SARS-CoV-2 T细胞表位的免疫逃逸现象及相关的分子机制 进入全文
Nature Immunology
2025年1月28日，中国疾控中心病毒病预防控制所刘军研究员、中科院微生物所高福院士、北京地坛医院宋蕊研究员、石家庄第五医院周吉坤主任医师及中国疾控中心病毒病预防控制所赵迎泽副研究员通力合作，在国际知名期刊《Nature Immunology》上发表题为“T cell immunity evasion by SARS-CoV-2 JN.1 escapees targeting two cytotoxic T cell epitope hotspots”的研究长文，本研究首次揭示了在特定HLA限制下，SARS-CoV-2 T细胞表位的免疫逃逸现象及其背后的分子机制。同时，研究提出T细胞介导的免疫压力可能是SARS-CoV-2进化的重要驱动力之一，这一发现为深入理解病毒变异规律和免疫逃逸策略提供了新视角，并为设计更有效的疫苗和免疫干预手段奠定了重要基础。作为SARS-CoV-2的重要变体，当前正在流行的BA.2.86及其亚变体JN.1对免疫防御构成了新的挑战。基于BA.2.86和JN.1较既往流行毒株的31个新增特征性突变位点，研究团队设计并合成了覆盖刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）及开放阅读框（ORF1ab）蛋白的长肽与HLA I类表位。通过高灵敏度的T细胞检测方法，研究者全面评估了这些突变在特定HLA限制下的免疫逃逸现象。此外，研究团队分析了不同SARS-CoV-2毒株感染康复人群对不同变体刺突蛋白S1肽库的T细胞反应，首次证实特定HLA-A24人群与T细胞免疫逃逸之间存在关联，并确定了两个免疫表位热点区域。这表明BA.2.86和JN.1的特定突变显著降低了HLA-A24人群的T细胞免疫反应，凸显其在免疫逃逸中的作用。为进一步揭示T细胞免疫免疫逃逸的分子机制，研究团队聚焦于免疫显性优势表位HLA-A*2402–S448-456不同变体的T细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征，通过TCR体外验证和结构学分析发现，Delta/BA.5.2的L452R突变和JN.1的N450D/L452W/L455S复合突变通过改变多肽的疏水性及影响T细胞受体识别，从而诱导显著的T细胞免疫逃逸，而发生在BA.2.86的N450D/L452W突变仍然能够保留大部分的交叉免疫。同时，研究还发现N蛋白上高度保守区域的Q229位点首次在BA.2.86和JN.1中发生了突变，该突变影响HLA-A2人群的T细胞识别，进一步验证了其在免疫逃逸中的潜在作用。综上所述，本研究系统性揭示了HLA限制性表位在T细胞免疫逃逸中的作用机制，为其他病原体的免疫逃逸研究提供了新思路，也为疫苗和免疫疗法的设计提供了重要理论依据。
[学术文献 ] Broad研究所开发全基因组的基因–表型映射平台PERISCOPE 进入全文
Nature Methods
2025年1月27日，麻省理工大学和哈佛大学Broad研究所James T. Neal研究团队等人在Nature Methods发表题为“A genome-wide atlas of human cell morphology”研究论文，基于细胞形态学的全基因组扰动图谱，为我们提供了连接基因型与表型的全新视角。该研究开发了一个名为PERISCOPE的高通量平台，结合了CRISPR-Cas9技术和高维成像分析，以前所未有的精度和规模描绘了超过30万个人类细胞的形态特征。研究团队通过这一技术构建了全基因组的基因–表型映射，不仅重建了已知的细胞信号通路，还发现了许多新的基因功能和相互作用。例如，研究揭示了一种与疾病相关的未充分研究的基因TMEM251的功能，该基因在溶酶体酶的运输过程中扮演了关键角色。这些发现不仅为基础生物学研究提供了丰富的资源，也为新型药物研发和个性化医学打开了新的大门。通过整合光学成像和高通量数据分析，该研究为探索基因与细胞功能的关系提供了一种具有成本效益且易于扩展的方法。这种创新技术不仅突破了传统分析方法的限制，还为未来在不同生理和疾病背景下的深入研究奠定了基础。
[学术文献 ] 多伦多大学开发基于人工智能的神经元群体绘图方法 进入全文
Nature Methods
2025年1月27日，多伦多大学Bojana Stefanovic与Maged Goubran研究团队在Nature Method发表题为“A deep learning pipeline for three-dimensional brain-wide mapping of local neuronal ensembles in teravoxel light-sheet microscopy”研究论文，提出了一种基于人工智能（artificial intelligence, AI）的神经元群体绘图方法——ACE（artificial intelligence-based cartography of ensembles）。这是一种端到端的深度学习（deep learning, DL）pipeline，能够自动分析LSFM数据，精准地分割神经元、评估其不确定性，并利用统计算法识别不同脑区的神经元活动模式。相比于现有的图像处理方法，ACE具备更高的泛化能力，可以跨不同实验和数据集进行神经元分析，提供更加细致和可靠的结果。该研究不仅展示了ACE在多个神经科学应用中的卓越表现，还通过冷诱导食物觅食实验和运动实验，证明了ACE能够揭示以往难以检测的局部神经元活动模式。这项突破性的技术为神经科学研究提供了一种强大的新工具，未来或将在脑功能解析、神经疾病研究以及脑机接口（brain-computer interface, BCI）等领域发挥重要作用。
[学术文献 ] 普林斯顿大学开发空间转录组学新算法GASTON 进入全文
Nature Methods
2025年1月23日，普林斯顿大学Sereno Lopez-Darwin 与 Benjamin J.研究团队在Nature Methods发表题为“Mapping the topography of spatial gene expression with interpretable deep learning”研究论文，团队开发了一种全新的深度学习算法——GASTON（Gradient Analysis of Spatial Transcriptomics Organization with Neural networks）。GASTON通过结合无监督的深度神经网络与可解释性算法，创新性地提出了“等深度”（Isodepth）的概念，这一概念类似于地形图中的海拔高度，用于量化组织切片中的基因表达空间拓扑结构。通过等深度及其梯度，研究人员不仅能够分割组织的不同空间区域，还能识别组织内基因表达的连续变化趋势和关键标志基因。该研究展示了GASTON在多种生物样本中的成功应用，包括小鼠大脑、小鼠嗅球、结直肠癌肿瘤微环境等。结果表明，GASTON可以准确解析组织结构，揭示细胞类型的空间分布与变化规律，同时挖掘出许多在其他方法中被忽视的空间基因表达模式。这些发现为疾病机制的深入研究、药物靶点的识别，以及未来的精准医疗提供了宝贵的数据支持。
[学术文献 ] 农科院深圳农业基因组研究所构建首个完整解析马铃薯单倍型的泛基因组 进入全文
Nature
2025年1月23日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所黄三文团队在国际顶级学术期刊《Nature》上发表了题为“Leveraging a phased pangenome for haplotype design of hybrid potato”的研究论文。该研究构建了首个完整解析马铃薯单倍型的泛基因组，首次系统揭示了无性繁殖植物的基因组特征，并在此基础上提出了理想单倍型育种新策略，通过组合不同品系的基因组片段，可以最大限度减少自交系中的有害突变，为高效培育杂交马铃薯提供了全新思路。
[学术文献 ] 浙江大学揭示罗伊氏乳杆菌带来代谢益处的分子机制 进入全文
Nature Communications
2025年1月21日，浙江大学动物科学学院Yanfei Ma(第一作者)、汪海峰研究员(通讯作者)和浙江大学医学院转化医学研究院王宇浩研究员(通讯作者)等在Nature子刊《Nature Communications》发表了题为“Lactobacillus reuteri ZJ617 attenuates metabolic syndrome via microbiota-derived spermidine”的研究性论文。代谢综合征（MetS）是一个在全球普遍存在的健康问题。若不加以治疗，代谢综合征可能会引发有害的代谢疾病，包括肥胖症、2 型糖尿病（T2D）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。在哺乳动物中，脂肪组织是一个活跃的内分泌代谢器官，参与全身能量稳态调节。腹内或内脏脂肪组织过多的个体被诊断出患有代谢综合征的风险要高得多。虽然白色脂肪组织（WAT）的作用是储存能量，但在成年人体内含量有限的棕色脂肪组织（BAT）在能量消耗中起着关键作用。因此，将白色脂肪细胞转化为类似棕色的脂肪细胞是治疗代谢紊乱的一种有前景的策略。乳酸菌属在食品中的安全使用历史悠久，且已被证实可改善宿主的代谢健康。宏基因组鸟枪法测序显示，粪便中的罗伊氏乳杆菌与肥胖程度降低之间呈正相关。多项随机临床试验报告称，罗伊氏乳杆菌的摄入与代谢综合征的发病率呈负相关。此前一项研究还表明，罗伊氏乳杆菌具有抗肥胖作用，这似乎与白色脂肪组织重塑和能量代谢有关。然而，罗伊氏乳杆菌带来代谢益处的分子机制仍有待进一步阐明。在肠道中，数万亿共生细菌会产生各种生物活性代谢物，并在新陈代谢中发挥重要作用。这些代谢物，包括短链脂肪酸、胆汁酸、支链氨基酸、吲哚衍生物和内源性大麻素，能够通过影响脂肪组织中的非颤抖性产热来重新调节能量消耗。鉴于最近一项研究揭示了乳酸菌的代谢调节能力与肠道微生物之间存在紧密联系，罗伊氏乳杆菌有可能通过促进微生物产生某些代谢物，从而为宿主带来代谢益处。因此，本研究的目标是更深入地了解罗伊氏乳杆菌对代谢综合征的有益影响，并确定肠道微生物及其代谢物在实现这些益处中所起的潜在作用。研究人员之前的研究表明，在饮食中补充罗伊氏乳杆菌 ZJ617 可改善肠道和肝脏健康 。本研究进一步发现，罗伊氏乳杆菌 ZJ617 能缓解高脂饮食（HFD）喂养小鼠的代谢综合征，并促进白色脂肪组织向棕色样脂肪组织转化。从机制上讲，罗伊氏乳杆菌 ZJ617 为产生亚精胺的细菌提供底物，促进亚精胺的生成，并维持循环系统和白色脂肪组织中亚精胺的充足水平。补充亚精胺能带来与罗伊氏乳杆菌 ZJ617 类似的代谢益处，而药物抑制亚精胺生物合成则会消除这些益处。我们的研究结果凸显了亚精胺作为一种源自微生物的分子，对罗伊氏乳杆菌产生代谢益处的重要意义，进一步支持将罗伊氏乳杆菌作为益生菌用于治疗代谢综合征。
