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[学术文献 ] 哥伦比亚大学示Ku蛋白在灵长类促进Alu元件扩张机制 进入全文
Nature
2025年5月15日，来自哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院癌症遗传学研究所Chaolin Zhang与Shan Zha研究团队在Nature发表题为“Ku limits RNA-induced innate immunity to allow Alu-expansion in primates”。研究论文揭示了 Ku 蛋白在灵长类动物中通过限制 RNA 诱导的先天免疫反应以促进 Alu 元件扩张的独特作用。Ku 蛋白主要参与 DNA 双链断裂修复，但在灵长类动物中表达水平远高于小鼠且在人类细胞中不可替代。研究发现，诱导 Ku 蛋白降解会引起人类细胞活力下降，激活 I 型干扰素和 NF-kB 信号通路，与 RNA 传感器（如 MDA5、RIG-I 和 PKR）的激活密切相关。Ku 蛋白能结合灵长类特有的 Alu 短散在核元件反义链，这些区域富含潜在茎环结构，其表达水平与 Alu 扩张紧密相关。该研究由哥伦比亚大学瓦杰洛斯医学院癌症遗传学研究所主导，涉及多个跨学科团队，阐明了 Ku 蛋白在 DNA 修复之外的全新功能，为理解灵长类动物基因组适应内源性转座子扩张提供了新视角，也为相关疾病治疗和基因组稳定性研究提供了理论基础。
[学术文献 ] 中科院营养与健康研究所揭示宿主新型载脂蛋白免疫调节机制 进入全文
Nature
2025年5月14日，中国科学院上海营养与健康研究所钱友存团队、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心宋昕阳团队在《Nature》杂志上在线发表了题为“Targeting symbionts by apolipoprotein L proteins modulates gut immunity”的研究论文。研究发现小鼠肠道上皮细胞（Intestinal epithelial cells, IECs）分泌的载脂蛋白APOL9a/b及其人源同源蛋白APOL2可特异性识别拟杆菌目（Bacteroidales）细菌，诱导其释放外膜囊泡（Outer membrane vesicles, OMVs），并进而激活宿主免疫因子IFN-γ-MHC-II信号通路，从而提升肠道黏膜屏障的抗感染能力。哺乳动物肠道是宿主与共生微生物互作的核心界面。肠道微生物来源的代谢产物（如胆汁酸、短链/长链脂肪酸）及膜结构分子（如多糖A、α-半乳糖神经酰胺）等生物活性小分子可跨越肠道上皮屏障，进而调控宿主免疫细胞的分化与功能。与此同时，宿主则通过上皮黏液屏障、抗菌蛋白（Anti-microbial peptides, AMPs）、分泌型免疫球蛋白（Secretory immunoglobulin A, sIgA）及补体成分（如Complement 3，C3）等防御机制维持菌群稳态。然而，现有研究主要聚焦于广谱性、非特异性的防御策略，对于宿主是否具备选择性识别并调控特定共生菌群成员的能力仍缺乏深入理解。为了系统挖掘宿主调控肠道菌群的关键分子，研究人员首先借助高通量蛋白质组学技术，对常规饲养（Conventional raised, CR）小鼠和无菌（Germ-free, GF）小鼠回肠黏液层中的蛋白质组成进行了全面对比分析。通过筛选菌群依赖性表达上调的蛋白质，并利用CR小鼠中回肠共生菌群结合蛋白的蛋白质组进行联合分析，研究人员最终聚焦于一类此前功能未明的脂蛋白家族成员——Apolipoprotein L9a/b（APOL9a/b or APOL9），并确认其表达受菌群调控。同时，单细胞测序及免疫荧光分析显示APOL9a/b主要来源于肠上皮吸收细胞（Enterocyte）。为探明其靶向的共生菌是否具有微生物系统发育特异性，团队进一步结合流式细胞分选技术与16S rRNA基因测序技术，建立了“APOL9-seq”策略，并对APOL9蛋白结合的肠道微生物进行了全面分析。研究结果显示，无论是在小鼠还是在人源微生物结合实验体系中，APOL9a/b及其人类同源物APOL2都表现出极强的群体选择性，几乎专一性地识别并结合拟杆菌目（Bacteroidales）细菌。那么，APOL9/APOL2如何实现对拟杆菌目细菌的“精准锁定”？研究人员猜测拟杆菌目细菌特有的细胞膜鞘脂组分可能介导该识别过程。随后，研究人员通过选取拟杆菌属的代表共生菌——多形拟杆菌（B. thetaiotaomicron）作为模式菌株，并利用基因编辑技术成功敲除其多个鞘脂生物合成相关基因。实验发现，APOL9/2蛋白对B. thetaiotaomicron的结合能力依赖于其细胞膜上的一类特殊脂质——神经酰胺-1-磷酸（Ceramide-1-phosphates, Cer1Ps）。一旦敲除Cer1P合成关键酶，APOL9/2与拟杆菌的结合能力明显下降，表明Cer1P是介导其识别的关键分子。这一结果首次揭示宿主可通过识别共生菌特有脂质结构，实现对特定微生物群落的精准靶向。有别于传统抗菌肽直接杀菌的方式，APOL9在生理浓度下与拟杆菌结合后并不引发细胞死亡，而是以一种非致死性的方式诱导这些革兰氏阴性菌释放大量外膜囊泡OMVs。这些OMVs直径在几十至数百纳米之间，富含细菌来源的脂类、蛋白和多糖等成分，因而可被宿主先天免疫系统识别并激活相应通路。功能实验进一步表明，这些由APOL9诱导产生的OMVs不仅能被宿主树突状细胞（Dendritic cells, DCs）的TLR通路识别，还能有效增强黏膜区域的IEC-T细胞互作介导的免疫反应。具体而言，OMVs通过DC-IEL互作激活干扰素-γ（IFN-γ）信号通路，显著提升小肠上皮细胞中MHC II类分子的表达水平，从而促进肠道上皮间中一类具有重要免疫调节功能的CD4⁺ CD8αα⁺ IEL的发育和维持。在体内功能验证层面，研究团队构建了Apol9a/b双敲除小鼠模型，并发现其小肠上皮的MHC-II分子及CD4⁺CD8αα⁺ IEL水平均发生下调，且这一调控现象依赖于小鼠肠道拟杆菌的存在。同时，在沙门氏菌（Salmonella typhimurium）经口感染实验中，研究人员也发现APOL9缺失小鼠不仅肠道局部病原负载显著升高，而且细菌易扩散至肝脏、脾脏等内脏器官，表现出更高的系统性感染风险和死亡率。相反，当给予这些小鼠补充拟杆菌来源的OMVs时，宿主的各项肠道免疫防御指标也显著提升，因而其感染症状也得到明显缓解。这项研究不仅首次揭示了一类宿主新型载脂蛋白如何通过特异性识别共生菌膜脂分子并诱导其释放具有免疫调节活性OMVs的因果机理，还为我们理解宿主如何“主动塑造”肠道微生态提供了新理论框架，同时也为开发下一代基于菌群精准调控的免疫干预手段奠定了分子细胞基础。
[学术文献 ] 南京农大通过天然产物模拟与活性亚结构拼接策略设计广谱抗菌剂 进入全文
Food Chemistry
2025年5月10日，南京农业大学章维华教授和夏青副教授团队在农林科学国际权威期刊《Food Chemistry》在线发表了题目为“Discovery ofNovel 3-Phenylhydrazone Coumarin Derivatives as Potential Antifungal Agents Against Phytopathogenic Fungi”的研究论文。研究团队针对水稻纹枯病（Rhizoctonia solani）、灰霉病（Botrytis cinerea）、炭疽病菌（Colletotrichum orbiculare）等严重威胁农作物生产的真菌病害，通过天然产物模拟与活性亚结构拼接策略，设计并合成了一系列新型香豆素衍生物。实验表明，化合物B1对6种植物病原真菌均表现出广谱抑制能力，尤其对炭疽病菌的EC50低至0.98μg/mL。此外，B1对水稻纹枯病菌、草莓灰霉病菌、小麦赤霉病菌、苹果斑点病菌、番茄早疫病菌的EC50分别为1.20μg/mL、2.24μg/mL、1.67μg/mL、1.90μg/mL、3.65μg/mL，为广谱性抗菌剂的研发提供了新思路。活体实验表明，化合物B1在200μg/mL浓度下对水稻纹枯病菌的防治效果可以达到71.8%，显示出良好的开发应用潜力。研究团队通过构效关系分析发现，在苯基腙结构中引入吸电子基团可显著提升抑菌活性。电镜观察显示，B1能引发水稻纹枯病菌菌丝异常扭曲、表面褶皱，并通过破坏细胞膜完整性导致内容物泄漏。进一步抑菌机制研究表明，该化合物可降低线粒体膜电位，干扰能量代谢，形成多靶点作用模式，有效规避传统单一位点杀菌剂的抗药性问题。与传统杀菌剂相比，B1对水稻种子发芽和幼苗生长的抑制作用更小。实验显示，100μg/mL的B1处理水稻幼苗后，其株高与根长与对照组无显著差异。这一结果表明，B1在减少农作物病害的同时，对环境影响更低，符合可持续农业发展的需求。该研究开发的香豆素衍生物不仅可应用于水稻、番茄等作物的病害防治，其低毒、高效的特性也为食品保鲜和采后病害控制提供了潜在解决方案。
[学术文献 ] 果树所与华南农大合作利用微生物组学分析根际分泌物与害虫互作 进入全文
Plant Biotechnology Journal
2025年5月7号，果树所优稀水果研究团队在国际学术期刊Plant Biotechnology Journal在线发表了题为“Guava root exudate -driven rhizosphere microorganisms changes transmitted to foliar-feeding insects influence their feeding behavior”的研究论文。研究团队以不同砧木品种嫁接的番石榴为研究对象，通过微生物组学发现，不同砧木品种嫁接的番石榴生长情况不同，间接影响了斜纹夜蛾幼虫的为害程度。本研究分析并比较了不同砧木品种嫁接同种番石榴的土壤、根、茎、叶、斜纹夜蛾幼虫以及根系分泌物中的微生物群落差异。发现取食异砧嫁接番石榴叶片（砧木和接穗为不同品种）的斜纹夜蛾幼虫中肠中的超氧化物歧化酶、过氧化物酶和过氧化氢酶的活性显著高于取食同砧嫁接番石榴叶片（砧木和接穗为同一品种）。番石榴根系通过调节根系分泌物的种类和数量，影响根系结构、土壤养分以及根际微生物的群落结构和多样性。此外，根系分泌物还通过调控根际微生物，影响斜纹夜蛾幼虫的生理生化状态，驱动“植物-微生物-昆虫”的相互作用。本研究为番石榴嫁接改良品种可提升其抗逆性提供了新的见解。
[学术文献 ] 农科院深圳农业基因组研究所构建需钠弧菌工程菌株降解有机污染物 进入全文
Nature
2025年5月7日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所（岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心）/中国科学院深圳先进技术研究院戴俊彪团队与上海交通大学生命科学技术学院、微生物代谢全国重点实验室唐鸿志团队合作在《Nature》上以“Bioremediation of complex organic pollutants by engineered Vibrio natriegens”为题发表最新成果，在环境微生物技术研究方面取得进展，用合成生物学方法构建的需钠弧菌工程菌株能在高盐工业废水和高盐土壤中同时降解多种有机污染物。该项研究为解决石化废水排污、海洋石油泄漏等全球性环境问题提供了全新的技术方案。工业废水排污、海洋原油泄漏等复合有机污染事件对生态环境安全构成严重威胁。通过漫长的遗传突变和自然选择，自然环境中逐渐进化出一些能将污染物作为“食物”的微生物。利用这些微生物的分解代谢能力处理环境中的有机污染物，具备成本低廉、环境友好等优势。但现有的天然菌株“食谱窄”，仅能降解某种或少数几种污染物，无法在实际污染场景下实现对复合有机污染物的生物修复。为了攻克这一难题，研究团队利用合成生物学方法，对兼具快速生长、耐盐胁迫、基因编辑高效等特性的需钠弧菌进行基因工程改造，开发了高效自然转化方法和基因组迭代编辑技术INTIMATE，这种技术不仅可以将长片段DNA序列精准地插入底盘细胞基因组特定位点，而且通过迭代方法反复多次插入新的DNA序列，实现对同一菌株的不断拓展改造。经多轮迭代编辑后，研究团队获得了能够降解5种典型有机污染物的菌株VCOD-15，并开展了模拟应用测试。结果显示，在取自石油炼化厂和氯碱化工厂的高盐废水中，该菌株仅需2天即可净化其中同时存在的5种有机污染物。本研究成功开发了基于需钠弧菌的复合污染物工程菌构建平台，实现了从代谢通路的挖掘、设计和合成到单一、复合污染物降解菌株的构建、测试、以及在实际工业废水样本处理应用的全流程，为石化、氯碱等高盐废水处理、海上石油泄漏、微塑料污染等全球性挑战提供了生物解决方案。同时，INTIMATE技术为多基因簇工程底盘的构建提供了通用技术平台，使得同一菌株中多种代谢功能的整合以及优质菌种的迭代功能拓展成为可能，可扩展至其他污染物降解体系的构建乃至天然产物合成、高值化学品细胞工程构建等合成生物学应用场景。
[学术文献 ] 麻省理工开发用于体内持久表观基因组编辑的IscB进化用于指导蛋白质设计 进入全文
Nature Biotechnology
2025年5月7日，美国麻省理工学院张锋团队在《Nature Biotechnology》在线发表题为“Evolution-guided protein design of IscB for persistent epigenome editing in vivo”的研究论文，该研究开发了用于体内持久表观基因组编辑的IscB进化用于指导蛋白质设计。在这里，研究人员通过结合直向同源筛选、结构指导的蛋白质结构域设计和RNA工程以及基于深度学习的结构预测，设计了紧凑的专性可动因子指导活性(OMEGA) RNA指导的核酸内切酶IscB及其指导RNA (ωRNA),以产生改进的变体NovaIscB。研究发现紧凑的NovaIscB在人类基因组上实现了高达40%的indel活性(比野生型OgeuIscB提高了约100倍),相对于现有的IscB具有更高的特异性。进一步表明，NovaIscB可以与甲基转移酶融合，产生可编程转录阻遏物OMEGAoff，它足够紧凑，可以包装在单个腺相关病毒载体中，用于持续的体内基因阻遏。这项研究强调了将天然多样性与蛋白质工程相结合来设计用于分子生物学应用的增强型酶的力量。
