共检索到2384条,权限内显示50条;
[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 河北大学构建燕麦超级泛基因组 进入全文
Nature Genetics
2025年8月20日，来自河北大学、中国农业大学等机构的杜会龙、何强、龚志忠等研究团队在《Nature Genetics》上发表题为《Super-pangenome analyses across 35 accessions of 23 Avena species highlight their complex evolutionary history and extensive genomic diversity》的研究论文。该研究构建了包含23个燕麦属物种、35个高质量基因组的属级超级泛基因组，其中包括14个栽培燕麦和21个野生燕麦材料，全面解析了燕麦属的进化历史、基因组多样性和结构变异（SVs）对逆境适应的调控机制。通过系统发育分析，研究明确了多倍体燕麦亚基因组的起源与演化路径，尤其是澄清了B亚基因组的早期分化地位，并修正了Avena agadiriana的分类（实为AcAcAsAs型而非AABB型）。超级泛基因组分析揭示野生燕麦贡献了26.63%的新基因家族和59.93%的新单倍型，显著丰富了遗传资源。研究还整合了1,401个RNA-seq样本，发现SVs广泛影响基因表达，尤其在逆境响应中起关键作用；通过SV-GWAS鉴定出13个与抗旱相关的候选基因（如AsARF7），并利用转基因燕麦株系验证了其功能。该研究为燕麦基因组学、进化研究和分子育种提供了宝贵的资源与理论基础。
[学术文献 ] 美国哥伦比亚大学开发细菌-病毒协作平台实现溶瘤病毒递送与可控 进入全文
Nature Biomedical Engineering
2025年8月15日，美国纽约州哥伦比亚大学生物医学工程系的Tal Danino教授团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表题为《Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus》的研究论文。该研究设计了一个名为CAPPSID（原核生物与小核糖核酸病毒协同作用实现安全细胞内递送）的平台，由一种合成的细菌-病毒伙伴关系组成，通过全身递送将一种溶瘤性小核糖核酸病毒递送至肿瘤内，其中细菌可以保护病毒免受循环中抗病毒抗体的攻击。然后，一旦进入肿瘤内部，细菌便可以启动病毒并扩散。具体而言，CAPPSID依赖于一种工程改造的鼠伤寒沙门氏菌作为动态且合成的“衣壳”，在癌细胞内转录并递送病毒RNA，启动一种可直接裂解周围细胞的病毒。进一步对病毒进行工程改造，使其需要细菌提供的辅助酶才能完成病毒成熟和后续传播，从而将病毒复制限制在原始含细菌细胞之外的一个额外感染周期内。这种细菌-病毒协同作用共同实现了肿瘤抑制，并延长了工程病毒的复制时间。该研究探索了设计两种具有临床相关性的微生物——鼠伤寒沙门氏菌和塞内加谷病毒（SVA）之间不同合作水平的合成策略。通过将细菌作为一种动态且可工程改造的“合成衣壳”，将复制子和全长病毒RNA递送至宿主细胞质中。利用CAPPSID技术，在完全免疫功能正常的小鼠中通过静脉注射，彻底清除了皮下小细胞肺癌（SCLC）肿瘤，并克服了系统性中和抗体的作用。此外，细菌将复制子递送至多种小鼠和人类细胞系中的实验表明，该技术能够突破病毒自然趋向性，递送非传播性自扩增病毒RNA。鉴于细菌可同时递送蛋白质和核酸，通过工程改造一种病毒，使其蛋白质成熟依赖于细菌提供的蛋白酶（通过替换合成切割位点实现），从而设计了微生物间的相互作用。总之，作者团队开发了一种多层工程方法，用于协调两种微生物系统以应用于溶瘤治疗。该平台还进一步展示了，与单纯递送复制子相比，当补充一种对病毒传播而言必需的工程化辅助酶时，通过微生物间的协调可显著提高病毒的持久性。虽然SVA对小鼠无毒性，但实现靶向复制和克服系统性中和作用仍是开发新型病毒疗法面临的核心挑战。通过这些努力，CAPPSID系统证明了病毒能够延长细菌的抗肿瘤效应。细菌递送核酸（即细菌介导的基因转移，bactofection）此前已有应用，例如，利用根癌农杆菌在小麦中进行CRISPR/Cas9基因编辑，以及利用单核细胞增生李斯特菌、大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌递送小干扰RNA、含短开放阅读框的RNA和质粒。与之前通过工程化鼠伤寒沙门氏菌递送核酸的报道相比，利用鼠伤寒沙门氏菌中灵活可用的遗传工程工具，成功将大型病毒RNA递送至更广泛的细胞类型。基于先前细胞内递送的研究，病毒RNA的主动复制可在初始宿主细胞中引起细胞病变效应，同时还能扩散至未被细菌感染的周围细胞，从而扩大治疗范围。这种合作微生物联合体可能通过多种机制产生上述效果，包括直接细胞病变效应、通过微生物病原体相关分子模式和损伤相关分子模式激活先天免疫，以及在完整适应性免疫系统背景下的新抗原交叉呈递。作者团队在病毒中插入正交切割位点的努力凸显了解决RNA病毒变异性的重要性。RNA依赖的RNA聚合酶以约万分之一的错误率掺入错误碱基。通过首先确定体内最常见的逃逸机制，并要求同时发生两种独立突变来降低这种逆转的可能性，从而将逃逸概率呈几何级数降低，以此减轻突变逃逸。然而，也可能发生其他类型的突变，如正交序列的整体缺失，尽管本研究中未观察到此类情况。插入额外的烟草蚀刻病毒（TEV）切割位点，甚至额外的蛋白酶/切割位点对，可进一步提高该系统的稳健性，并实现逻辑门控的病毒复制和传播。
[学术文献 ] 上海科技大学等分离出广谱中和抗体3D1 进入全文
Nature Communications
2025年8月15日，来自上海科技大学、牛津大学、南京师范大学等多个机构的Lei Yan、Fultan Wang、Guang Yang等研究团队在《Nature Communications》上发表题为“A broadly neutralizing antibody recognizes a unique epitope with a signature motif common across coronaviruses”的研究论文。该研究从疫情前构建的人源组合抗体库中筛选出一株名为3D1的广谱中和抗体，该抗体靶向冠状病毒 Spike 蛋白中高度保守的 HRI 结构域的 C 末端区域，识别一个由6个氨基酸（DVNQNV）组成的β-转角构象表位，该表位仅在病毒膜融合前的预发夹中间态短暂暴露。3D1能以皮摩尔至纳摩尔级的亲和力中和包括SARS-CoV-2、SARS-CoV-1、HCoV-229E、HCoV-NL63等多种冠状病毒假病毒和真病毒，但对Omicron变异株无效，因其发生Q954H突变破坏表位识别。结构解析显示3D1以1:1化学计量比结合该表位，形成开放型“躺椅状”结合口袋，关键残基如Q954通过氢键和π–π堆叠等作用与抗体CDR区相互作用。该表位不仅在冠状病毒中保守，也存在于HIV、马尔堡病毒等的融合蛋白中，3D1对相应合成肽也显示出纳摩尔级结合力。研究表明3D1可能作为一种天然存在的背景抗体，无需抗原驱动成熟即可广泛识别非自身抗原，其靶向的过渡态表位为开发广谱抗病毒药物提供了新策略。
[学术文献 ] 杜克大学等团队开发肽结合剂设计算法 进入全文
Nature Biotechnology
2025年8月13日，来自美国杜克大学、康奈尔大学、麦克马斯特大学等多所研究机构的Pranam Chatterjee团队在《Nature Biotechnology》上发表题为《Target sequence-conditioned design of peptide binders using masked language modeling》的研究论文。该研究开发了一种名为PepMLM的基于掩码语言建模的肽结合剂设计算法，该算法通过在目标蛋白序列的C末端掩码整个肽段区域，并利用ESM-2蛋白质语言模型进行微调，实现了仅凭目标蛋白序列即可生成具有高亲和力的线性肽结合剂，无需依赖蛋白质三维结构信息。研究通过计算评估（如AlphaFold-Multimer对接和困惑度分析）和实验验证（包括ELISA结合实验和蛋白质降解实验）表明，PepMLM设计的肽能特异性结合癌症相关靶点（如NCAM1和AMHR2），并能有效降解亨廷顿病相关蛋白（如MSH3和mHTT）以及多种病毒磷酸蛋白（如Nipah、Hendra和HMPV病毒），其设计成功率高于当前基于结构的RFdiffusion方法，命中率超过60%，展示了在治疗开发中广泛应用的潜力，尤其适用于传统上“不可成药”的靶点。
[学术文献 ] 瑞士苏黎世大学等开发Pythia辅助设计精准CRISPR基因编辑系统 进入全文
Nature Biotechnology
2025年8月12日，来自瑞士苏黎世大学、根特大学、哈佛大学等多所机构的Thomas Naert、Soeren S. Lienkamp等研究团队在《Nature Biotechnology》上发表题为《Precise, predictable genome integrations by deep-learning-assisted design of microhomology-based templates》的研究论文。该研究提出了一种基于深度学习辅助设计的微同源（μH）串联重复修复臂策略，用于实现精确且可预测的CRISPR-Cas介导的基因组整合与编辑。通过利用预训练的inDelphi模型预测DNA双链断裂（DSB）修复结果，研究团队设计了与靶点序列匹配的短串联重复修复臂（3–6 bp），成功在HEK293T细胞的32个位点实现了高效、框内保留的转基因整合，并显著减少了基因组和转基因的缺失。该方法在非洲爪蟾（Xenopus tropicalis）和小鼠大脑中验证了其在早期胚胎分裂细胞和非分裂细胞中的适用性，实现了内源蛋白标记和生殖系传递。此外，研究还扩展了该策略至单链寡核苷酸（ssODN）模板介导的小规模精确编辑，开发了名为Pythia的计算工具，可预测并优化编辑效率，为实验性和治疗性基因组编辑提供了高效、可预测的设计平台。
