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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 南方科技大学创建一个高效的异黄酮生产植物合成生物学平台 进入全文
Nature Chemical Biology
2025年5月28日，南方科技大学生命科学学院生物系副教授黄安诚领导的团队，在国际顶尖期刊Nature Chemical Biology上发表了一篇题为“Glyceollin biosynthesis in a plant chassis engineered for isoflavone production”的研究论文。该研究通过重新规划本氏烟草代谢路径，创建了一个高效的异黄酮生产植物合成生物学平台，使得关键异黄酮成分染料木素（genistein）和大豆苷元（daidzein）在干叶片中的产量分别达到了11.8 g/kg和7.0 g/kg。研究人员结合多组学技术，深入解析了大豆中六种具有抗菌作用的植保素——即大豆素（glyceollins，包括新发现的大豆素glyceollins VII）的完整生物合成途径，并实现了这些大豆素及多种重要活性异黄酮在本氏烟草中的高效全生物合成。其中，大豆素I和大豆素II在干叶片中的产量分别达到了2.6g/kg和5.9g/kg。这项工作不仅建立了植物合成生物学的基础平台，还推动了活性异黄酮在植物底盘中的绿色生物智造。此外，研究团队成功地重构了大豆素前体——大豆苷元的生物合成通路，并通过一系列策略优化了代谢流，提升了异黄酮产量3-5倍。他们还鉴定出六种细胞色素P450单加氧酶，能够催化大豆素E环的形成，从而实现大豆素I、II、III、VII等多种化合物的合成。利用CRISPR/Cas9技术，研究人员进一步验证了大豆素合酶在病原菌侵扰下的作用。这项研究不仅揭示了大豆素及其类似物的生物合成机制，还展示了它们作为新型植物源生物农药候选物的潜力。特别是13-表-大豆素III 和美迪紫檀素被发现对致病性疫霉菌有显著的抑制效果。这一成果为高抗病和功能性大豆品种的培育提供了基因元件和分子靶标，拓宽了活性植物异黄酮的应用范围，并突显了其在医药和健康领域的应用潜力。
[学术文献 ] 英国洛桑研究所综述作物生产面临挑战并提出结合基因编辑与人工智能提高产量 进入全文
Plant Communications
2025年5月28号，英国洛桑研究所（Rothamsted Research） Christophe Lambing团队于Plant Communications 在线发表了题为Integrating genome editing with omics, artificial intelligence and advanced farming technologies to increase crop productivity的综述文章。本综述概述了作物生产面临的当前挑战，探讨了传统作物育种的局限性与前景，并阐述了基因组编辑技术如何克服产量停滞问题。此外，还评估了当前作物基因组编辑的相关法规，并就如何将基因组编辑与其他先进技术整合以优化整个作物生产流程、突破产量停滞困境提出了策略见解。基因组编辑技术自20世纪初以来不断发展，从早期的诱变育种到TILLING技术，再到基于核酸酶的靶向突变系统（如ZFNs、TALENs）和革命性的CRISPR-Cas系统，为植物育种提供了越来越精准和高效的工具。近年来，碱基编辑、Prime编辑、线粒体与叶绿体基因组编辑以及表观基因组编辑等新技术的出现，进一步拓展了基因组编辑的应用范围，为改良作物性状、提高产量和增强抗性提供了更多可能性，推动了农业生物技术的快速发展。尽管CRISPR-Cas9基因组编辑技术在农业领域具有巨大潜力，但其在作物育种中的应用仍面临基因编辑试剂传递效率低、植物再生困难等瓶颈。目前，通过农杆菌介导的转化、原生质体瞬时表达、RNA病毒介导的转化、纳米颗粒和PEG介导的传递等多种方法尝试解决这些问题，但这些方法仍存在效率低、细胞损伤、物种特异性等限制。为提高转化效率和再生能力，研究者们设计了包含发育调节基因（DRs）的T-DNA载体以促进植物再生，但其组成型表达可能带来负面效应。作为替代，GRF4-GIF嵌合体的表达被证明可以有效提高植物再生效率，且与CRISPR-Cas9共传递时可产生具有生育能力的编辑植株。此外，将基因组编辑技术与快速育种系统结合，如ExpressEDIT方法，通过直接将Cas9和sgRNA应用于植物并快速筛选出不含Cas9但携带新性状的植株，也为解决再生瓶颈提供了新思路。全球对基因编辑作物的政策差异大，多数国家对转基因生物有限制。但目前，越来越多国家开始重新审视并调整政策，部分国家已将基因编辑作物排除在原有转基因法规之外，采用更灵活的监管方式。将基因组学与表型组学相结合，利用多组学和环境数据识别基因和调控途径，结合长读长DNA测序、植物表型组学平台和AI 技术，为作物改良提供支持。同时，利用机器人技术和人工智能实现精准农业，通过实时监测和智能决策，优化资源利用，提高作物产量和质量。基因组编辑技术在作物育种中具有巨大潜力，未来应将其与其他创新技术深度融合，加强生物技术、农学、工程学等多领域的合作，有效解决现代农业问题。随着法规政策的不断完善和技术的持续进步，基因组编辑技术有望在应对全球产量停滞、保障粮食安全和提高作物气候适应性等方面发挥重要作用。
[学术文献 ] 美国得克萨斯大学揭示CTEM在肿瘤免疫中作用机制 进入全文
Molecular Plant
2025年6月4日，美国得克萨斯大学研究团队在Nature发表题为“CREM is a regulatory checkpoint of CAR and IL-15 signalling in NK cells”的研究论文，研究通过单细胞转录组分析发现，在CAR-NK细胞过继转移至淋巴瘤小鼠模型后的效应功能高峰期，转录因子环磷腺苷反应元件调节因子（CREM）被显著诱导，且其表达与NK细胞活化和功能障碍特征同步升高；证实CAR激活和IL-15信号均能快速上调NK细胞中CREM表达，而CRISPR-Cas9介导的CREM敲除通过PKA-CREB信号轴和STAT3/STAT5依赖途径增强CAR-NK细胞的体外和体内抗肿瘤功能，提高其对肿瘤诱导免疫抑制的抵抗力；机制上，CREM通过表观遗传重编程（如ChIP-seq显示其广泛结合于细胞因子、细胞毒性分子及调控基因，ATAC-seq表明敲除后染色质可及性增加）直接抑制NK细胞效应基因（如GZMB、IFNG），同时上调耗竭相关基因，而靶向CREM可逆转这种抑制状态，显著提升CAR-NK细胞在血液瘤和实体瘤模型中的持久性、浸润能力及生存获益，且未观察到显著毒性，为增强CAR-NK疗法提供了新策略。
[学术文献 ] 美国传染病研究中心揭示HIV-1潜伏库大小与宿主基因表达之间的关系 进入全文
Nature Communications
2025年5月29日，美国传染病研究中心Rasmi Thomas研究团队在Nature Communications发表题为“Single-cell analyses identify monocyte gene expression profiles that influence HIV-1 reservoir size in acutely treated cohorts”研究论文，通过单细胞分析深入探究了HIV-1潜伏库大小与宿主基因表达之间的关系，揭示了单核细胞尤其是CD14+单核细胞的基因表达在调节HIV-1潜伏库中的关键作用。研究聚焦于急性感染早期即开始抗逆转录病毒治疗（ART）的患者群体，利用单细胞RNA测序技术对14名病毒抑制效果良好但HIV-1 DNA水平存在显著差异的男性患者的外周血单个核细胞进行分析，发现单核细胞活性特别是IL1B基因表达与HIV-1潜伏库大小呈显著负相关。进一步在包含38名男性患者的独立队列中验证了这一发现，证实了IL1B表达水平与HIV-1潜伏库大小的负相关性在不同祖先背景和HIV-1亚型中具有一致性。功能实验显示，IL1B能够激活NF-κB信号通路，这不仅促进了HIV-1的活跃感染，还诱导了抗病毒基因的表达从而抑制病毒扩散，表明IL1B可能是一种天然的潜伏逆转录激活剂，有助于减少ART治疗个体中的HIV-1潜伏库。此外，研究还发现单核细胞基因表达与中央记忆CD4+ T细胞频率之间存在相互作用，影响HIV-1潜伏库大小。该研究不仅增进了对HIV-1潜伏库形成机制的理解，还为开发新的HIV-1治疗策略提供了潜在靶点，强调了单细胞分析在揭示特定细胞类型在复杂疾病过程中的作用方面的价值。
[学术文献 ] 上海人工智能实验室等合作构建全球首个水稻生物育种大语言模型 进入全文
Molecular Plant
2025年5月28日，崖州湾国家实验室和上海人工智能实验室联合中国农业大学在Molecular Plant发表题为“SeedLLM·Rice: A Large Language Model Integrated with Rice Biological Knowledge Graph”的研究论文。详细解释了研究团队在2024年4月28日开发的中国首个种业大模型“丰登”(SeedLLM)，本文以水稻为例详细介绍了丰登的技术和实现原理，系统展示了该研究团队最新的全球首个专为水稻生物育种打造的大语言模型“丰登·水稻”（SeedLLM·Rice），并正式向全球开放了网站。模型深度融合水稻生物学知识图谱。大模型系统整合了全球超过140万篇中英文文献，覆盖该领域公开发表成果的98%以上。在此基础上，团队以腾讯发布的通义千问模型(Qwen2.5-7B)为基础，通过预训练与精调流程，成功开发了丰登水稻种业大语言模型。为全面评估模型能力，研究团队构建了一个大模型自动生成的水稻知识问答数据集SeedBench，共包含1,975对问答样本，涵盖问答生成、摘要提取、语言理解与多项选择等10类任务。自动化评估结果显示，丰登模型在准确率等指标上均显著优于通义千问等主流通用模型。此外，研究团队还联合水稻领域专家，设计了一个高质量人工评测数据集HumanDesignRiceQA，包含253道专业问题，聚焦基因功能、传统杂交育种、分子设计育种等核心主题。评测由来自326名评审参与完成，其中83人为水稻研究领域的资深专家。结果表明，丰登模型在答题质量上全面超越OpenAI GPT4及人类本科生平均水平，展现出其在农业垂直领域中的领先能力。为进一步提升模型的科研实用性，团队构建了全球首个水稻多组学知识图谱，整合了1879篇关于水稻转录组和蛋白质组的文献数据，系统汇聚基因表达水平、蛋白丰度与基因组功能注释信息。图谱包含超过40万个节点与157万条边，覆盖水稻研究中的关键知识单元与生物关系。丰登模型实现了图文协同推理，能够跨越纯文本的表达局限，调用结构化图谱执行精准查询、整合多维证据。例如，在面对“基因 AGIS_Os06g035130 是否具备环境响应能力”这一复杂问题时，模型可自动调用图谱中关联的3篇文献，并融合表达模式与功能注释信息，生成具备多组学支撑的专业回答。评估结果显示，图谱增强使丰登模型在专家级任务中的平均得分从67分跃升至85分，远超 DeepSeek-R1和OpenAI GPT-4o1等当前最先进的大语言模型，揭示了图谱与大模型融合以解析复杂水稻生物学知识的新路径。
