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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 武汉大学基于预测蛋白结构的虚拟筛选高效挖掘植物糖基转移酶 进入全文
Plant Biotechnology Journal
2025年2月11日，武汉大学药学院、中南医院药学研究院鲁丽课题组在《Plant Biotechnology Journal》在线发表了题为“Structure-based virtual screening aids the identification of glycosyltransferases in the biosynthesis of salidroside”的研究论文。该研究利用基于蛋白结构预测和虚拟筛选方法，鉴定了新颖的参与红景天苷生物合成的糖基转移酶，为植物生物合成酶的挖掘与鉴定提供了新的视角。糖基化在植物天然产物的结构多样化中起着重要作用。鉴定高效的糖基转移酶也是合成有价值糖苷产物的关键步骤。然而，从大量的植物候选基因中对糖基转移酶（GTs）进行功能表征是一项劳动密集型且具有挑战性的工作。在前期的研究工作中，课题组发现落新妇（Astilbe chinensis）能合成红景天苷。经转录组测序，从众多基因中筛选出49个候选基因。通过蛋白结构预测与大规模分子对接，同时关注最优势构象下糖供体、糖受体与糖基化关键催化位点His氨基酸的距离和角度，最终鉴定出3个可能参与红景天苷生物合成的糖基转移酶基因。经实验验证，其中Ach15909具有极高催化活性。进一步对Ach15909的底物宽泛性和催化机理研究表明，除了结合口袋之外，糖基转移酶的N端和C端结构域之间连接区域也对酶的活性和底物宽泛性有重要影响。该研究不仅为红景天苷的绿色生物制造提供了高效的酶资源，还开创了植物酶挖掘的新范式。这种方法在挖掘非模式植物的次生代谢合成酶方面具有显著优势，尤其是在处理包含成千上万个候选基因的大型数据集时，能够有效提高筛选效率。
[学术文献 ] 加州大学洛杉矶分校揭示错配修复基因导致亨廷顿病机制 进入全文
Cell
2025年2月11日，加州大学洛杉矶分校杨向东教授团队在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Distinct mismatch-repair complex genes set neuronal CAG-repeat expansion rate to drive selective pathogenesis in HD mice 的研究论文。该研究揭示了错配修复基因 Msh3 和 Pms1 在亨廷顿病小鼠模型强烈驱动了纹状体和皮层神经元中 CAG 重复的快速扩增，进而导致选择性病理，而敲除这两种基因能够显著缓解 CAG 扩增速率，改善亨廷顿病小鼠的病理和运动缺陷。亨廷顿病小鼠遗传模型，包括携带扩展且不间断 CAG 重复序列的鼠源性亨廷顿蛋白基因（Htt）敲入小鼠和携带人类突变亨廷顿蛋白基因（mHTT）细菌人工染色体的转基因小鼠，均表现出一组以纹状体选择性为特征的表型，包括体细胞突变 CAG 重复序列的扩展、转录组失调、mHTT 蛋白核内包涵体以及神经纤维网聚集物。但目前尚不清楚在亨廷顿病模型或患者中，突变型亨廷顿蛋白基因（mHTT）的 CAG 重复扩增是如何导致选择性神经元发病的。全基因组关联研究（GWAS）已确定了 10 个显著影响亨廷顿症发病或进展的基因位点，其中 6 个基因位点包含 4 个错配修复（MMR）基因（MSH3、MLH1、PMS1 和 PMS2）以及另外 2 个 DNA 修复基因（FAN1 和 LIG1）。然而，在亨廷顿病模型中，全基因组关联研究/错配修复基因调节发病机制的基础、疾病抑制的程度以及靶向这些基因的长期安全性和有效性仍不清楚。在这项最新研究中，研究团队通过评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究/错配修复（GWAS/MMR）基因的敲除（KO）等位基因，来探究它们对亨廷顿病小鼠模型（Q140 KI）的分子、病理和行为表型的改变情况，该模型在内源性小鼠亨廷顿蛋白基因（Htt）中具有 140 个 CAG 重复。在此，研究团队对携带 140 次 CAG 重复序列（Q140）的突变型亨廷顿蛋白基因（mHtt）小鼠模型进行了研究，以评估 9 个亨廷顿病全基因组关联研究（GWAS）/错配修复（MMR）基因对亨廷顿病小鼠模型的分子、病理和行为表型的改变情况。研究结果显示，Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病易感神经元中 CAG 扩增的关键驱动基因，这两个错配修复基因的敲除，会强烈挽救纹状体中型棘突神经元（MSN）早期发病和皮层神经元晚期发病的表型：体细胞 CAG 重复扩增、转录组失调和突变型亨廷顿蛋白（mHtt）聚集。而错配修复基因 Msh2 和 Mlh1 的敲除则会中等程度挽救这些表型。Msh3 缺失可改善 Q140 神经元的开放染色质失调。从机制上讲，中型棘突神经元（MSN）中 mHtt 基因 的 CAG 重复序列的快速线性扩增速率（每月 8.8 个重复）因错配修复的突变而大幅降低或停止。Msh3 或 Pms1 缺失通过将体细胞 MSN 的 CAG 长度保持在 150 个重复以下来防止 mHtt 的聚集。重要的是，Msh3 缺失可纠正亨廷顿病小鼠模型的突触、星形胶质细胞和运动缺陷。总的来说，该研究系统性阐明了错配修复（MMR）基因在亨廷顿病病理中的核心作用，首次揭示了 MMR 基因通过调控体细胞 CAG 扩增速率，直接导致神经元的脆弱性，发现了 Msh3 和 Pms1 是亨廷顿病的潜在治疗靶点，抑制其功能可延缓亨廷顿病疾病进展。还发现了 CAG 长度阈值（150 次重复）可作为评估治疗效果的生物标志物。
[学术文献 ] 哈佛大学示中性粒细胞在衰老死亡后发挥抗炎作用的新机制 进入全文
Cell
2025年2月11日，哈佛大学医学院罗鸿博教授团队与中国医学科学院血液病医院冯四洲教授团队合作，在国际顶尖学术期刊 Cell 上发表了题为：Neutrophil-derived vesicles control complement activation to facilitate inflammation resolution 的研究论文。该研究揭示了中性粒细胞通过释放一种新型细胞外囊泡——衰老中性粒细胞来源的大囊泡（Large Aging Neutrophil-Derived Vesicles，LAND-V）来调控补体系统的激活，从而促进炎症消退。这一发现揭示了 LAND-V 是中性粒细胞来源的一种重要的生理免疫调节剂，其功能超越了中性粒细胞有限的寿命，能够在中性粒细胞衰老和死亡后延续其功能，这一发现也为炎症和感染疾病的治疗提供了新靶点。中性粒细胞是免疫系统中的一种重要细胞，主要负责清除病原体，但其过度激活也会导致组织损伤。因此，炎症的消退需要精确调控。以往的研究主要集中在中性粒细胞的促炎作用和对病原体的清除，然而，中性粒细胞还存在一种具有免疫抑制特性的亚群。在这项最新研究中，研究团队从中性粒细胞中发现了一种新型囊泡——衰老中性粒细胞来源的大囊泡（Large Aging Neutrophil-Derived Vesicles，LAND-V），其尺寸显著明显大于中性粒细胞来源的外泌体（30-100 nm）和微囊泡（100-1000 nm）。其由于特殊的大小、结构及生物发生途径而不适用于经典的囊泡分类。CD55 在衰老的中性粒细胞中通过脂筏（lipid rafts）不对称积累，并通过 RhoA 依赖的芽殖过程形成 LAND-V。LAND-V 通过表面的“别吃我”信号（例如 CD24、CD31、CD47）避免被吞噬细胞清除，并在炎症消退阶段积累。LAND-V 通过 CD55 抑制补体 C3 转化酶的活性，减少中性粒细胞的招募和组织损伤，从而发挥抗炎作用，CD55 缺失的 LAND-V 无法发挥抗炎作用。值得一提的是，研究团队还从 COVID-19 患者的血浆中分离了 LAND-V，以分析其数量与疾病严重程度的关系。结果显示，在 COVID-19 患者中，LAND-V 的数量与疾病严重程度呈负相关，表明了 LAND-V 可能在控制过度炎症反应中具有潜在的治疗作用。总的来说，该研究发现中性粒细胞在炎症消退过程中释放的一种新型囊泡——LAND-V，其通过 CD55 抑制补体激活，减少炎症反应和组织损伤，从而发挥抗炎作用。这一发现不仅扩展了中性粒细胞的功能，还为炎症和感染疾病的治疗提供了新靶点。此外，LAND-V 在 COVID-19 患者中的作用也提示其在控制炎症反应中的潜在临床应用价值。
[学术文献 ] 华中农业大学开发靶向DNA-RNA与RNA-RNA互作新技术 进入全文
Nature Communications
2025年2月10日，华中农业大学作物遗传改良全国重点实验室、湖北洪山实验室水稻多维基因组团队在Nature Communications期刊上在线发表了题为Simultaneous profiling of chromatin-associated RNA at targeted DNA loci and RNA-RNA Interactions through TaDRIM-seq的研究论文，建立了能够在原位捕获特定蛋白所介导的RNA-DNA互作以及全基因组上RNA-RNA互作的新技术-TaDRIM-seq。该技术通过PG-tn5与特定蛋白特异性结合并酶切后，将蛋白结合的基因组序列用DNA接头标记，同时将RNA分子用生物素化的桥联器标记，最终将空间接近的RNA分子与DNA连接，从而获得DNA-RNA和RNA-RNA互作的数据，成功开发了多维互作技术TaDRIM-seq（targeted DNA-associated RNA and RNA-RNA interaction mapping by sequencing）。进一步利用该技术，成功在水稻、拟南芥和动物细胞系进行了测试。与 CUT&Tag 信号相比，TaDRIM-seq 的 DNA 端信号与其高度相似，并且能够很好区分 RNA 的正反义链。这些结果表明，TaDRIM-seq 具有较高的特异性，并能够有效识别 RNA 的转录方向。进一步深入分析了水稻在昼夜交替过程中RNA与染色质的动态交互变化。研究结果显示，不同时间点特异性RNA所作用的DNA呈现出不同的功能特征。例如，与早晨特异性RNA相互作用的DNA在GO富集分析中显著参与光合作用捕光和碳水化合物生物合成过程，而与夜晚特异性RNA相互作用的DNA则显著富集于次生代谢和碳水化合物代谢过程。此外，RNA-RNA互作也展现了动态变化，例如在早晨，Ghd7.1基因座转录的RNA在细胞核内与其他RNA发生交互。上述发现揭示了RNA分子通过时空特异性染色质结合及分子间互作调控基因表达节律的分子机制，不仅为解析植物昼夜适应性提供了新视角，也为拓展RNA在表观遗传调控中的功能理论提供了理论依据。
[学术文献 ] 华大生命科学研究院联合德国马普所合作完成首个土壤结皮绿藻片球藻的基因组解析 进入全文
Nature Communications
2025年2月10日，华大生命科学研究院联合德国马普所在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊发表了题为“Chromosome-level genomes of two Bracteacoccaceae highlight adaptations to biocrusts”的研究成果，该研究联合比较基因组学、系统发育学、转录组、蛋白组和代谢组，完成了首个土壤结皮绿藻片球藻的基因组解析，揭示了其通过基因水平转移（HGT）和独特油脂代谢调控来适应极端环境的机制，对生物技术提升旱地生态系统和沙漠改造提供较好的科学技术支撑。生物土壤结皮（biocrusts）其覆盖了地球陆地表面40%以上。然而，随着气候变化和人类活动的加剧，生物土壤结皮面临严重的破坏。绿藻在结皮土壤中的发挥重要作用，其通过分泌胞外多糖，将松散的沙粒黏结在一起，形成稳定的结皮层。这种结构不仅防止了土壤侵蚀，还保护了土壤免受外界环境的直接影响。在干旱环境中，藻类结皮通过增加土壤的水分保持能力，帮助调节土壤湿度，从而支持植物生长。藻类还能吸收并缓慢释放水分，增加土壤的水分利用率。此外，绿藻还参与土壤中的养分循环，特别是通过固氮作用，将大气中的氮转化为有机化合物，这些有机物质随后被植物吸收，促进了整个生态系统的养分循环。 片球藻属（Bracteacoccus）绿藻是生物土壤结皮中重要成员之一，其因无处不在的极端栖息地（分布范围可从极地冰川到火山土壤）而引人关注。此外，其在压力下非凡的脂质和类胡萝卜素积累能力（其脂质含量可达细胞干重的63%），也展现了潜在的生物能源应用前景。尽管片球藻具有重要生态和生物技术意义，但它的基因组结构以及适应极端环境的遗传基础仍然知之甚少。基因组揭示环境适应性 基于华大自主测序平台，本研究首次完成片球藻属两个物种B. bullatus 和 B. minor 染色体级别的基因组组装。与其它绿藻进行比较，研究人员发现它们的基因组中包含大量与环境适应相关基因的扩增和新功能化（neofunctionalization）的现象。比如，这两个物种都表现出与氮代谢、脂肪酸延伸和角质/蜡生物合成相关的基因家族的扩张，这些特征对在干燥、温度波动和营养缺乏中生存至关重要。此外，研究人员发现片球藻通过HGT从细菌和真菌等物种中获得的两百多个基因增强了抗逆性。这些基因可能有助于抗紫外线、渗透调节和抗氧化剂的产生，使其能够在营养贫乏的土壤中生存。独特油脂代谢调控应对环境压力 为了探索结皮绿藻的生理适应性，研究人员通过转录组、蛋白组和代谢组的联合分析，系统解析了片球藻在不同胁迫条件下的油脂代谢变化。多组学分析显示，片球藻通过动态、高效且灵活的极性油脂到中性油脂的相互转化，来改变脂质代谢，平衡膜脂以保持结构完整性，平衡储存脂质以保持能量储备。这种代谢可塑性在大多数水生藻类中是不存在的，强调了一种独特的陆地适应机制。综上所述，该研究破译了首个生物土壤结皮绿藻-片球藻基因组遗传图谱；鉴定了大量抗性相关的基因创新；挖掘了油脂代谢通路关键调控基因并绘制了片球藻油脂调控网络。总之，在气候变化加剧荒漠化的背景下，这项研究为理解生物土壤结皮藻类的环境适应机制提供了新见解，也为利用这些绿藻进行结皮土壤的生态修复和潜在生物技术应用提供了重要的基因资源。
