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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 农科院发掘影响番茄糖含量的关键基因 进入全文
Nature
2024年11月13日，中国农业科学院黄三文团队在Nature杂志在线发表了题为“Releasing a sugar brake generates sweeter tomato without yield penalty”的研究论文，该研究鉴定了两个基因，番茄（Solanum lycopersicum）钙依赖性蛋白激酶27 (SlCDPK27；也被称为SlCPK27)和它的同源物SlCDPK26，它们控制着水果中的糖含量。它们通过磷酸化蔗糖合酶起到糖刹车的作用，从而促进蔗糖合酶的降解。基因编辑的SlCDPK27和SlCDPK26敲除使葡萄糖和果糖含量增加了30%，在不影响果实重量或产量的情况下提高了感知甜味。虽然突变体的种子数量更少，重量更轻，但它们表现出正常的发芽。番茄是世界上最有价值的蔬菜作物，对人类饮食的整体健康和营养做出了重大贡献。可溶性固形物含量是影响番茄果实品质的关键因素之一。糖，主要是果糖和葡萄糖，在番茄果实中大约占总SSC的55%到65%，占总固体的50%。糖含量和糖酸比是影响口味的主要因素，约占消费者总体喜好的一半。大多数消费者更喜欢更甜的西红柿。高含糖量对加工番茄的经济价值也有积极的促进作用；当生产糖浓度为28%的番茄酱时，将SSC从4%增加到5%可以减少原料消耗高达25%。作物驯化是一个动态的、持续的过程，强烈地反映了人类的偏好。番茄驯化的一个明显特征是果实尺寸的大幅增加，栽培的番茄比野生祖先大10-100倍。然而，这些产量的增加导致了糖含量的降低。果实重量和含糖量之间的强烈负相关关系可能与驯化和改良过程中高糖等位基因的丢失有关，因为光同化物质必须分配到较大的果实中。由于产量和果实大小是行业选择品种的主要决定因素，打破糖含量和产量之间的负相关关系将是一个重大突破，特别是对消费者而言。研究人员最近分析了33种与消费者偏好和味道强度特别相关的化学物质，得出了20个性状的251个相关位点。两个位点与葡萄糖和果糖含量均显著相关，分别对应两个主要的数量性状位点LIN5和SSC11.1。在这里，研究人员在SlCDPK27的启动子中发现了一个与SSC11.1位点的高糖等位基因相关的12个碱基对（bp）插入。此外，SlCDPK27及其同源物SlCDPK26的基因组编辑使葡萄糖和果糖含量增加了30%，而不影响果实重量或产量，这为在不牺牲大小或产量的情况下在大果实品种中设计更甜的西红柿提供了机会。总之，该研究提供了对控制番茄果实糖积累的调控机制的见解，并为在不牺牲大小和产量的情况下增加大果品种的糖含量提供了机会。
[学术文献 ] 哈佛大学开发具有更高的生产效率和递送效率病毒颗粒 进入全文
Nature Biotechnology
2024年 11 月 13 日，美国哈佛大学刘如谦、Aditya Raguram共同通讯在Nature Biotechnology（IF=33）在线发表题为 “Directed evolution of engineered virus-like particles with improved production and transduction efficiencies” 的研究论文。该研究报告了一个用于eVLP实验室进化的系统，该系统能够发现具有改进特性的eVLPs变体。该系统使用装载在无DNAa eVLPs包装货物中的条形码向导RNAs来唯一标记库中的每个eVLPs变体，从而能够在选择所需属性后识别所需变体。将该系统应用于突变和选择具有改进的eVLPs生产性能或人类细胞转导效率的eVLP衣壳。通过结合有益的衣壳突变，开发了第五代（v5）eVLPs，与之前最好的v4 eVLPs相比，它在培养的哺乳动物细胞传递能力提高了2-4倍。对v5 eVLPs的分析表明，这些衣壳突变优化了所需核糖核蛋白货物的包装和递送，而不是天然病毒基因组，并大大改变了eVLP衣壳结构。这些发现表明，条形码eVLP进化有可能支持改进eVLP的发展。安全有效地将大分子输送到培养（体外）和体内（体内）相关细胞群的能力是许多新兴治疗方式的要求。例如，当前的基因编辑技术常常受到将基因编辑剂输送到体内和体外相关细胞类型的挑战的限制。包括临床试验在内，腺相关病毒（AAV）等病毒载体已被用于将基因编辑剂输送到体内的几种组织中。然而，AAV的递送受到“货物”大小限制，不需要的DNA货物整合到转导细胞基因组的可能性以及基因编辑剂在转导细胞中的长时间表达的限制，这增加了脱靶编辑的风险。一些非病毒传递方法，包括脂质纳米颗粒（LNPs），通过瞬时传递编辑器编码的mRNA而不是DNA，减少了脱靶编辑；然而，尽管最近取得了令人鼓舞的进展，但使用LNP递送在肝外组织中实现治疗性基因编辑仍然具有挑战性。最近，已有研究探索了使用病毒样颗粒（VLPs）作为载体，在体外或体内将基因编辑剂输送到细胞中。VLPs由病毒支架组成，用于包装和递送货物蛋白、核糖核蛋白（RNPs）或mRNAs，而不是编码货物的病毒基因组。因此，VLP传递提供了病毒传递方法的高效转导和组织趋向性，具有瞬时货物表达和减少非病毒传递方法的脱靶编辑，是基因编辑应用的理想组合。研究人员最近开发了工程化的VLPs(eVLPs)，可以在细胞培养和小鼠肝脏和视网膜中高效地传递蛋白质和进行基因编辑。在eVLPs中，所需的货物蛋白与逆转录病毒Gag（衣壳）蛋白融合，当货物在产生细胞中形成时，将其定位为病毒颗粒。Gag-cargo连接体包含一个序列，该序列经过精心设计，在颗粒形成后由共包装的逆转录病毒蛋白酶以精心调整的速率进行切割，从而将颗粒内的货物释放到转导的细胞中。此外，eVLPs的细胞类型特异性由用于假型颗粒的包膜糖蛋白决定。该研究开发了一个定向进化系统，在该系统中，每个eVLP变体都将装载有向导RNAs的RNPs打包，该向导RNAs包含唯一标识特定eVLP变体的条形码序列。在应用特定属性的选择后，通过对幸存的条形码向导RNAs进行测序来鉴定所需的eVLP变体。利用该系统，生成了一个eVLP衣壳突变体库，并进行了选择，以确定支持从生产细胞中提高eVLP产量或改善目标细胞eVLP转导的衣壳突变体。通过结合有益的衣壳突变，开发了v5 VLPs，与之前最好的v4 VLPs相比，它具有增加的RNP包装，改善的货物释放，独特的衣壳结构组成和2-4倍的体外递送效力。v5 eVLP的一个关键衣壳突变消除了一种相互作用，这种相互作用对于在野生型病毒中包装病毒基因组至关重要，但在缺乏病毒基因组的RNP-包装eVLP中却不需要，这突出了突变和明确选择eVLP衣壳来包装非天然RNP货物而不是病毒基因组的好处。该研究结果为改进性能的eVLPs的发展奠定了基础。
[学术文献 ] 深圳湾实验室发表新型高速三维随机读取显微成像技术研究成果 进入全文
Communications Engineering
2024年11月11日，深圳湾实验室侯尚国团队联合上海交通大学仲冬平团队、南昌大学邓素辉团队，在Nature旗下期刊Communications Engineering上发表了题为“Three-dimensional random-access confocal microscopy with 3D remote focusing system”的研究论文。研究团队提出了一种新型的具有远程聚焦系统的三维随机读取共聚焦显微成像技术（3D-DyFI）。相比传统的三维随机读取成像方法，该技术在保持空间分辨率的同时，将轴向响应时间提升了34倍，实现了高达500 Hz的成像刷新率。研究团队通过荧光微球、活细胞成像及不同位置荧光珠的监测实验，验证了3D-DyFI技术的有效性。该技术有望为细胞生物学、神经科学及疾病研究提供更加快速、精准的成像手段。并且该论文被选录于“Microscopic Imaging in Deep Tissue”专辑。3D-DyFI系统采用635 nm、561 nm和488 nm激光作为激发光源，支持多色成像。激光经消色差双合透镜扩束后进入三维动态聚焦系统（3D Galvo），该系统由两个正交振镜和一对平凹透镜组成，可精确控制激光焦点在三维空间中的位置。激光经扫描筒镜进入物镜，有效减少因振镜扫描带来的场畸变和像差。荧光信号经物镜收集，并通过三维动态聚焦系统实现去扫描，最后由雪崩光电二极管（APD）检测记录。实验结果显示，3D-DyFI的成像点扩散函数（PSF）与传统压电平台相当，验证了其高空间分辨率。进一步表明系统在x、y、z轴的电压与焦点位置呈线性关系，证明了系统对激光焦点的精准控制和稳定性。为表征3D-DyFI的空间分辨性能，研究团队通过测量不同侧向和轴向位置的PSF，并在较大扫描范围（40 µm × 40 µm × 10 µm）内验证了其分辨率均匀性。实验结果显示，3D-DyFI的平均空间分辨率在x、y、z轴分别为319 ± 55 nm、405 ± 56 nm和1.10 ± 0.11 µm，且在整个成像范围内保持稳定。在时间分辨率方面，研究团队将3D-DyFI与传统压电平台系统进行对比，结果表明，3D-DyFI在x、y、z轴的响应时间分别为0.74 ms、0.82 ms和0.65 ms，显著优于传统系统（13.6 ms、9.3 ms和22.3 ms）。特别是在z轴上，3D-DyFI的响应时间提升了约34倍，实现了近乎各向同性的高速响应，这对于快速随机读取成像至关重要。研究团队进一步通过活细胞成像实验，展示了3D-DyFI在细胞结构（如细胞膜、线粒体、细胞微管和脂滴等）三维成像中的强大能力。与传统压电平台成像效果相比，3D-DyFI表现出高度一致性，验证了其在生物样本成像中的可靠性。在随机读取成像实验中，3D-DyFI与压电平台系统对比测试了三维空间中不同位置的荧光珠信号。结果显示，3D-DyFI的成像刷新率可达500 Hz，比传统系统快25倍，实现了对生物系统中动态事件的毫秒级观测。这种高速成像能力为研究细胞内快速变化的生物过程提供了强有力的工具。综上所述，3D-DyFI作为一种创新的三维随机读取共聚焦显微成像技术，展示了多方面的显著优势：（1）该系统通过远程聚焦避免了移动样品或物镜带来的机械运动干扰；（2）通过使用三维动态聚集系统，显著提升了三维随机读取成像速度；（3）系统搭建成本低，对预算不充足的实验室友好；（4）可进行多色成像和多光子成像。3D-DyFI有望在细胞生物学、神经科学等领域得到广泛应用，帮助实时监测细胞内分子动态变化。未来，3D-DyFI有望与其他技术融合，进一步提升性能，在生物医学研究中发挥重要作用。
[学术文献 ] 中国药科大学研究更新数据库DRAMP 4.0专门用于抗菌肽的临床转化 进入全文
Nucleic Acids Research
2024年11月11日，中国药科大学郑珩及劳兴珍共同通讯在Nucleic Acids Research （IF=16.6）在线发表题为“DRAMP 4.0: an open-access data repository dedicated to the clinical translation of antimicrobial peptides”的研究论文，该研究在抗菌肽数据库（DRAMP）的更新中，增加了对血清和蛋白酶稳定性的新注释，并更新抗菌肽的溶血/细胞毒性信息。DRAMP 4.0目前拥有30 260个条目（新增8 001个），包括11 612个一般条目、17 886个专利条目、96个临床条目、377个特定条目、110个稳定性数据条目和179个扩展条目。2891个条目包含实验确定的溶血活性信息，2674个条目包含实验验证的细胞毒性数据。该更新还包括新的注释、统计、类别、函数和下载链接。DRAMP可在线访问http://dramp.cpu-bioinfor.org/。耐多药细菌被广泛称为超级细菌，严重威胁着公众健康。使问题更加复杂的是，抗菌素研究和开发管道缺乏结构多样性。抗菌肽具有广谱抗菌活性和多种作用机制，且相对难以诱导耐药，被认为是治疗多重耐药细菌感染的潜在候选者。近年来，高通量测序和宏基因组学，特别是微生物组学的突破，为抗菌药物提供了大量资源。人工智能（AI）和肽合成技术的进步也极大地刺激了AMPs的设计和发现。为了有效地利用AMPs信息的快速增长，在定期更新的数据库中收集和存储数据至关重要。抗菌肽数据库APD于2008年发布，主要收集天然来源的抗菌肽，现已更新为APD3。DBAASP目前是3.0版本，包含21,957个单体，382个多聚体和236个多肽。CAMPR4包含24243个AMPs序列，933个结构和2143个专利AMPs。dbAMP2.0包含26447个抗菌蛋白和2262个抗菌蛋白。研究构建了手动标注的数据库DRAMP，该数据库于2016年发布，最初包含17 349个AMPs。经过定期更新，最新版本的DRAMP3.0包含22 259个条目。尽管越来越多的人关注并发现了数千种AMPs，但它们中很少有进展到临床试验阶段。在临床分组中，目前只有96例AMPs被报道参与了临床试验。其临床转化的主要障碍包括显著的宿主毒性、体内稳定性差、血清存在时活性降低和生产成本高。天然AMPs很容易被酶水解或降解，导致半衰期短，体内清除迅速。AMPs的这些固有缺点为肽药物开发带来了挑战，也为其设计和优化带来了机遇。目前，大多数AMP数据库，如DBAASP、CAMP、LAMP、APD、dbAMP，以及之前的版本DRAMP3.0都加入了溶血/细胞毒性注释，但都没有系统地收集AMP的半衰期数据。PEPLife数据库致力于收集肽半衰期信息，但自2016年以来一直没有更新，目前无法访问。研究在DRAMP4.0中增加了血清稳定性或半衰期的新注释。与之前的版本相比，DRAMP 4.0增加了8000多个条目。具体来说，已经添加了110种具有实验确定的稳定性信息的抗菌肽（AMPs）。在序列修改、分类和细胞毒性/溶血注释方面也进行了系统的更新。此外，研究鼓励用户在提交页面上分享他们在AMPs方面的专业知识，参考已发表的参考文献和可信的临床试验。按照《Scientific Data Journal》要求的公开共享协议，研究将原始代码上传到GitHub，肽数据上传到Figshare，并以CC许可方式免费下载和共享。所有数据都可以从下载页面下载，包括完整的数据表或按不同子集分类的表。
[学术文献 ] 南京中医药大学等合作研究构建级联激活纳米平台 进入全文
ACS Nano
2024年11月4日，南京中医药大学韩欣、孙兆瑞和南京邮电大学陆峰共同通讯在ACS Nano 在线发表题为“Triggered Cascade-Activation Nanoplatform to Alleviate Hypoxia for Effective Tumor Immunotherapy Guided by NIR-II Imaging”的研究论文。该研究以二氧化硅涂层的第二近红外窗口（NIR-II）硫化银量子点作为载体，负载成簇的规则间隔的短回文重复序列/Cas9（CRISPR/Cas9）系统，以靶向缺氧诱导因子-（HIF-1α）并引导肿瘤靶向成像。为减少非肿瘤细胞的脱靶效应，设计了TME触发的级联激活纳米诊疗平台（AA@Cas-H@HTS），调控前药替拉帕扎明（TPZ）的乏氧激活和CRISPR/Cas9核糖核蛋白的时空释放。基因编辑和TPZ激活消除HIF-1α的协同作用大大缓解了肿瘤缺氧。重要的是，靶向HIF-1α会破坏程序性细胞死亡1/程序性细胞死亡配体1（PD-1/PD-L1）信号通路，从而有效地重塑免疫抑制TME并激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。综上所述，该研究提供了一个TME触发的级联激活纳米平台来缓解缺氧，有效改善了癌症免疫治疗效果。肿瘤缺氧在人类和动物实体瘤中普遍存在，是肿瘤微环境中最突出的临床生物标志之一，导致许多治疗方法失效。肿瘤缺氧对癌细胞的生物学行为和恶性表型有深远影响，是癌症治疗的最佳靶点之一。缺氧激活的前药，如替拉帕嗪（TPZ），对缺氧细胞表现出高毒性，而在常氧区域表现出低毒性。然而，临床试验表明，单独使用缺氧激活的前药疗效有限。为了提高抗肿瘤效果，将缺氧激活的前药与基因编辑相结合以重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），可能会产生意想不到的结果。值得注意的是，与常氧区相比，缺氧区表现出缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）的高表达，与CD8+ T细胞群和CD4+ T细胞群呈负相关，并通过上调程序性细胞死亡配体1（PD-L1）等免疫检查点分子的表达来加强免疫抑制。上述发现表明，HIF-1α与肿瘤中的免疫浸润程度和免疫抑制状态有关，可能是低氧肿瘤免疫治疗的靶点。因此，开发一种靶向HIF-1α的TPZ药物递送纳米平台对于通过重塑肿瘤免疫抑制微环境进行缺氧肿瘤治疗至关重要。有多种方法来沉默HIF-1α基因，其中，成簇的规则间隔短回文重复序列/Cas（CRISPR/Cas9）是一种有效方法，可永久调控靶基因的表达。高效递送由单个向导RNA（sgRNA）与Cas9蛋白结合形成的Cas9核糖核蛋白（RNP）复合物已经取得了重大进展。如负载刺激响应成分-S-S–用于谷胱甘肽反应，–HC═NNH用于pH响应，–N═N–用于缺氧反应，时空控制Cas9 RNP的释放，实现了高效递送。然而，复杂的肿瘤微环境中过表达的物质也存在于正常细胞和血浆中。因此，在识别复杂和动态的病理状况时，肿瘤微环境中的单一反应因素可能会导致不确定性，发生Cas9RNP的非特异性释放，存在安全问题。利用肿瘤微环境的多种病理状态来区分肿瘤和正常组织，实现药物的精确释放意义重大。因此，开发包含CRISPR/Cas9受控递送和精确药物释放的新方法至关重要，这些方法可能依赖于在肿瘤微环境中相同时空坐标中多个触发因子的顺序激活，以增强癌症治疗的安全性。该研究介绍了一种“三重锁定”多功能纳米颗粒（AA@Cas-H@HTS），顺序响应肿瘤微环境中的GSH、透明质酸酶（hyal）和缺氧，从而实现CRISPR/Cas9系统的精确递送。由于Ag2S量子点在NIR-II区域的光致发光效果和可忽略不计的毒性，提供了更强的穿透深度和生物相容性。随后，在Ag2S量子点上涂敷一层介孔二氧化硅，使其具有亲水性，并为Cas9蛋白的负载提供较大的表面积。Cas9 RNP通过缺氧激活的偶氮键与二氧化硅涂层的硫化银量子点（Ag2S@SiO2）结合，形成第一层防御。同时，疏水性前药TPZ和亲水性透明质酸（HA）偶联得到两亲性TPZ改性透明质酸聚合物（HT）。Cas9 RNP核心通过自组装效应封装在HT中，形成第二层防御。随后，使用二硫键进一步交联HT以形成第三层防御（HTS）。HTS聚合物层可以增强纳米颗粒的血液循环，并赋予其特定的肿瘤靶向能力，该过程可以通过基于Ag2S的NIR-II成像来证明。靶向HIF-1α基因有助于CD8+ T细胞和CD4+ T细胞的募集，同时影响PD-L1的表达，调控PD-1/PD-L1检查点通路，重塑免疫抑制TME。此外，TPZ还可以通过降低HIF-1α表达协同促进免疫重塑。综上所述，该研究构建的精确可控级联激活多功能纳米平台可以通过TPZ和基因编辑的协同干预，缓解免疫抑制性TME，从而有效激活T细胞介导的抗肿瘤免疫。
