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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 中科院上海生化所揭示人细胞pre-rRNA空间分布与功能组织机制 进入全文
Nature
2025年7月23日，来自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲课题组在《Nature》发表题为“Pre-rRNA spatial distribution and functional organization of the nucleolus”的研究论文。该研究通过高分辨率成像和时空质谱分析，揭示了人类细胞核仁中前体rRNA（pre-rRNA）的空间分布与功能组织机制。研究发现，小亚基（SSU）和大亚基（LSU）的pre-rRNA在核仁不同亚区（如纤维中心FC、致密纤维组分DFC、颗粒组分GC）中呈现异步成熟过程，其中SSU的加工主要发生在FC至PDFC区域，而LSU的加工则集中于PDFC至GC区域。研究还发现，细胞增殖速度通过影响5' ETS（外部转录间隔区）的加工效率调控核仁亚区结构，缓慢增殖的神经元细胞因5' ETS加工受阻导致FC/DFC界面减少和SSU前体外流延迟。此外，比较两栖类（如斑马鱼）的双层核仁与哺乳动物的多层核仁，发现后者因进化出的嵌套FC/DFC结构显著提升了pre-rRNA加工效率。这些发现揭示了核仁亚区结构与pre-rRNA加工的功能互作机制，并为多层核仁在进化中的优势提供了新见解。
[学术文献 ] 法国蒙彼利埃大学开发靶向大脑受体纳米抗体 进入全文
Nature
2025年7月23日，来自法国蒙彼利埃功能基因组学研究所的Jean-Philippe Pin、Julie Kniazeff和Philippe Rondard课题组在《Nature》发表题为《Nanobody therapy rescues behavioural deficits of NMDA receptor hypofunction》的研究论文。该研究开发了一种双价双特异性纳米抗体DN13-DN1，能够特异性结合并增强代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）的活性。通过外周给药，该纳米抗体能够穿透血脑屏障并持续存在于大脑中长达7天，显著改善两种NMDA受体功能低下小鼠模型（神经发育性苯环利定模型和遗传性GluN1敲低模型）的认知缺陷和感觉运动门控障碍。研究还发现，DN13-DN1的疗效优于传统小分子药物和IgG样抗体，且多次给药后仍能维持治疗效果而不引起受体下调或明显副作用。这一成果为纳米抗体治疗脑部疾病提供了概念验证，并为精神分裂症和GRIN障碍等疾病的治疗开辟了新途径。
[前沿资讯 ] 上海希洛赛生物外泌体成功获美国FDA DMF II型原料药备案 进入全文
细胞产业大会
近日，上海希洛赛科技有限公司（以下简称“希洛赛生物”）自主研发和自主申报的人脐带间充质干细胞外泌体（HUMAN UMBILICAL CORD MESENCHYMAL STEM CELL）药物原料，已顺利获得美国食品药品监督管理局（FDA）的药物主文件（DMF）II型原料药备案资格（备案号：042231）。人脐带间充质干细胞外泌体是希洛赛生物研发团队采用3D规模化细胞培养技术、切向流过滤（TFF）浓缩技术等技术结合生产开发的原料，具有高活性、高纯度、高产量的特点。整个生产工艺在GMP级洁净车间生产，严格监管产线规范，把控成品质量。希洛赛生物自主研发的外泌体核心药物原料在美国FDA备案，对于国内外泌体领域的产业发展具有深远的战略意义，同时，也为希洛赛生物打开海外细胞相关原料市场奠定了夯实的基础。随着全球健康意识的提升和生物技术的飞速发展，外泌体作为细胞间信息传递的重要载体，其在治疗肿瘤、促进组织修复、改善免疫功能等方面的应用前景日益广阔。希洛赛生物一直致力于外泌体技术的研发与应用，旨在通过科技创新为人类健康事业贡献力量。
[学术文献 ] 华中农业大学构建棉花端粒到端粒（T2T）级别的高质量参考基因组 进入全文
Nature Genetics
2025年7月22日，华中农业大学棉花遗传改良团队金双侠教授课题组在Nature Genetics发表了题为“Genome assembly of two allotetraploid cotton germplasms reveals mechanisms of somatic embryogenesis and enables precise genome editing”的研究论文。该研究聚焦陆地棉中两个具有极高体细胞再生能力的基因型—Jin668与YZ1，采用多种测序与组装技术，实现了Jin668“端粒到端粒”（Telomere-to-Telomere，T2T）级别的组装以及YZ1的基因组近完成图的构建（鉴定到45个端粒，基因组中仅存72个缺口未补齐），系统研究了着丝粒与rDNA区域结构特征，并通过多组学整合实验验证深入解析了两个基因型高效再生能力的遗传基础，评估了高质量基因组对CRISPR基因编辑系统靶点设计的优化作用。该成果不仅为理解植物体细胞再生机制提供了新视角，也为棉花精准分子育种奠定了坚实基础。
[学术文献 ] 中国农大揭示多聚物降解菌群稳定性机制 进入全文
PNAS
2025年7月21日，PNAS在线发表了中国农业大学生命科学学院袁红莉教授团队的最新研究成果：“Mutualism between degraders and nondegraders stabilizes the function of a natural biopolymer-degrading community”降解者与非降解者之间的互利关系稳定了天然多聚物降解菌群的功能）。该研究系统揭示了非降解菌如何通过提供关键生态因子反向塑造降解菌生态位，进而与降解菌协同实现稳定高效的木质纤维素降解，为理解复杂微生物群落中的资源分配与功能维持机制提供了新视角。研究以课题组前期富集得到的天然木质纤维素降解菌群EMSD5为基础。该菌群在超过100次传代中表现出较高的结构与功能稳定性，能将木质纤维素中难以降解的半纤维素组分高效地转化为异丙醇，展现出极高的工业应用潜力。在此基础上，团队结合多组学分析及共培养实验，发现非降解菌不仅非被动依附者，反而可通过提供厌氧环境和必需营养因子（如生物素）来重塑降解者的生态位，成为菌群稳定的重要贡献者。进一步研究表明，降解者之间通过胞外酶的底物特异性实现分工协作，同时，它们还采取了两种策略——资源分化与酶表达下调——来共同限制水解产物泄露，避免非降解者的过度利用，维持群落结构与功能的稳态。在此基础上，研究团队将降解菌的关键木聚糖酶基因异源表达于E. coli，并与异丙醇产生菌协同设计出具有明确分工和代谢互利关系的合成菌群。该系统不仅能够稳定、高效地将半纤维素转化为异丙醇，还验证了自然互作机制工程化的可行性。该研究通过对微生物互作机制的精准解析与重构，深化了我们对多聚物降解菌群稳定性机制的理解，并为合成微生物系统的理性设计与功能优化提供了新范式，具有重要的生态学意义与生物制造应用前景。
