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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 南京农大发现生防细菌抑制病原真菌的独特机制 进入全文
PNAS
2025年1月15日，南京农业大学植物保护学院钱国良教授课题组在《PNAS》杂志发表题为“Soil microbiome bacteria protect plants against filamentous fungal infections via intercellular contacts”的研究论文，揭示生防细菌独立于抗菌代谢产物，通过VI型分泌系统（T6SS）接触抑制病原真菌的独特机制。细菌与真菌的互作对人类及植物健康具有深远的影响，其中生防细菌通过多种机制有效抑制病原真菌的生长和致病性，成为作物病害绿色防控的重要资源。生防细菌的作用机制多样，其中最具代表性的是其分泌的抗菌代谢产物，这一过程并不依赖于生防细菌与病原菌的直接接触。传统的生防研究主要关注细菌产生抗菌代谢产物的能力，然而近年来，细菌间依赖细胞接触的互作方式逐渐受到重视。细菌能够通过接触型分泌系统，如第六型分泌系统（T6SS），将毒性效应蛋白转运至靶标细菌内部，从而实现对靶标细菌的杀伤。这种接触杀菌现象被认为是生防细菌的一种新型杀菌武器。尽管T6SS的核心功能一直被视为参与细菌间竞争，目前已有研究表明细菌可以利用T6SS攻击酵母等单细胞真菌，但关于T6SS在生防细菌与丝状病原真菌之间的互作研究仍然相对匮乏。产酶溶杆菌是钱国良教授课题组长期研究的对象，该细菌能够分泌抗真菌代谢产物宁溶霉素（HSAF），以抑制多种真菌的生长。尽管宁溶霉素被视为其主要抗真菌武器，课题组近期的研究发现，宁溶霉素合成突变体（ΔlafB）在与病原真菌共培养时，依然能够有效抑制真菌孢子的萌发，且这种抑制效果依赖于细菌与真菌的细胞接触。产酶溶杆菌在与病原真菌接触时，可以附着于真菌表面，通过T6SS破坏真菌的细胞完整性及其相关基因的表达，从而抑制真菌菌丝的生长。进一步研究表明，产酶溶杆菌编码的重排热点（Rearrangement Hotspot）家族T6SS效应蛋白Le1893能够降低真菌基因组DNA的丰度，进而抑制真菌的生长。为了验证细菌T6SS介导的接触抑制真菌活性在自然界中的普遍性，课题组筛选了一系列生防溶杆菌与假单胞菌，发现荧光假单胞菌2P24能够独立于抗菌代谢产物2,4-DAPG，通过细胞接触抑制真菌生长，并且其T6SS参与了这一过程。在此基础上，课题组建立了“病菌富集-接触抑菌”的筛选策略，从土壤中筛选出一系列具有接触抑制真菌活性的土壤细菌，并鉴定出一株黄褐假单胞菌FoE9，其T6SS同样参与了接触抑制真菌的活性。这些结果表明，T6SS介导的细菌接触抑制真菌的互作模式在自然界中普遍存在。本研究揭示的独立于抗真菌代谢产物的接触抑菌活性，为生防细菌抗真菌机制的研究提供了新的方向，并为基于接触抑菌的生物农药研发提供了宝贵的资源。
[学术文献 ] 华盛顿大学等合作开发基于慢病毒的报告基因实验和机器学习模型 进入全文
Nature
2025年1月15日，华盛顿大学基因组科学系、加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系、柏林健康研究所等多个机构的Vikram Agarwal、Fumitaka Inoue、Max Schubach等人在Nature发表题为“Massively parallel characterization of transcriptional regulatory elements”研究论文，研究利用基于慢病毒的大量并行报告基因检测（lentiMPRA）技术，测试了超过680,000个序列，这些序列代表了在三种细胞类型（HepG2、K562和WTC11）中广泛注释的候选顺式调控元件（cCREs），发现其中41.7%的序列具有活性。通过在两种方向上测试序列，研究发现启动子具有链方向性偏差，其200核苷酸的核心作为非细胞类型特异性的“开启开关”，为相关基因提供类似的表达水平。相比之下，增强子具有较弱的方向性偏差，但增加了组织特异性特征。利用lentiMPRA数据，研究开发了基于序列的模型，能够高精度预测cCRE功能和变异效应，描绘调控基序并模拟它们的组合效应。进一步测试包含60,000个cCREs的lentiMPRA文库在所有三种细胞类型中的活性，确定了决定细胞类型特异性的因素。总的来说，这项工作为三种广泛使用的细胞系提供了大量的功能性CREs目录，并展示了如何利用大规模功能测量来剖析调控语法。
[学术文献 ] 瑞士洛桑联邦理工学院使用可推广的深度学习工具靶向蛋白质-配体新表面 进入全文
Nature
2025年1月15日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的生物工程研究所Anthony Marchand、Stephen Buckley、Arne Schneuing等人在Nature发表题为“Targeting protein-ligand neosurfaces with a generalizable deep learning tool”研究论文。研究介绍了一种基于深度学习的计算策略，用于设计能够靶向新表面（neosurfaces，即蛋白质-配体复合物表面）的蛋白质。研究团队利用几何深度学习方法，基于学习到的分子表面表示，实验验证了针对三种药物结合蛋白复合物的结合剂：Bcl2–venetoclax、DB3–progesterone和PDF1–actinonin。这些结合剂展示了高亲和力和准确的特异性，通过突变和结构表征进行了评估。值得注意的是，之前仅在蛋白质上训练的表面指纹可以应用于由小分子相互作用诱导的新表面，提供了一种强大的泛化能力，这在其他深度学习方法中是不常见的。研究团队预计，这种设计的化学诱导蛋白质相互作用将有潜力扩展感应库，并在工程细胞中组装新的合成途径，用于创新的药物控制的细胞疗法。
[学术文献 ] 美国国家卫生研究院探讨高致病性禽流感H5N1病毒在恒河猴中的感染途径 进入全文
Nature
2025年1月15日，美国国家卫生研究院（NIH）下属的国家过敏和传染病研究所（NIAID）的病毒学实验室等多个部门的Kyle Rosenke、Amanda Giffin、Franziska Kaiser等多位作者在Nature发表题为“Pathogenesis of bovine H5N1 clade 2.3.4.4b infection in Macaques”研究论文。研究了牛源H5N1流感病毒（clade 2.3.4.4b）在猕猴模型中的致病性。自2022年起，美国出现多例野生水鸟、家禽及多种哺乳动物感染H5N1病毒的情况，2024年3月，该病毒首次在德克萨斯州的奶牛中检测到，并持续传播，引发对人类健康的担忧。研究中，18只雄性猕猴被随机分为三组，分别通过口胃、鼻内和气管内途径接种H5N1病毒，以模拟不同的感染途径。结果显示，口胃途径接种的猕猴保持亚临床状态，而鼻内和气管内接种的猕猴分别出现轻微至中度和严重的呼吸道疾病。气管内接种的猕猴病情发展迅速，所有动物在第7/8天因达到预定终点标准而被安乐死。病毒载量测定表明，口胃途径接种的动物血液中未检测到病毒，而鼻内和气管内接种的动物血液中病毒RNA水平较高。病理学检查发现，气管内接种的动物肺部出现明显的炎症病变，而口胃和鼻内接种的动物肺部病变较轻或无明显病变。此外，研究还发现，鼻内和气管内接种的动物血清中细胞因子水平显著升高，而口胃途径接种的动物则未出现这种变化。通过对肺组织和支气管肺泡刷洗样本的下一代测序分析，研究发现了少数单核苷酸多态性，但这些突变并不对应于典型的哺乳动物适应性突变。总体而言，这项研究提供了关于H5N1病毒在猕猴模型中不同感染途径致病性的深入理解，强调了生牛奶消费可能对人类健康构成的风险，并为未来的病毒传播和感染控制策略提供了科学依据。
[学术文献 ] 中科院遗传所开发植物基因组大片段DNA操纵技术DualPE 进入全文
Nature Plants
2025年1月13日，中科院遗传与发育生物学研究所王延鹏研究组与中国农业大学小麦研究中心合作，开发了一项名为DualPE的高效精准植物基因组大片段DNA操纵技术，研究团队在Nature Plants期刊上发表题为“Precise deletion, replacement, and inversion of large DNA fragments in plants using dual prime editing”的研究论文。这项技术能够在单子叶和双子叶植物中实现kb至Mb级染色体片段的无缝编辑。DualPE通过在目标染色体片段两端创建一对反向的3′ DNA flaps，并通过操纵这些flaps的序列和配对方式来诱导细胞内DNA修复机制的变化，从而达到精确无误的删除、替换或倒位目的。实验结果表明，DualPE不仅在小麦中实现了高效的染色体片段删除、替换和倒位，还在本氏烟草和番茄等双子叶植物中展示了强大的大片段DNA编辑能力。此外，为了便于使用，研究团队还开发了网页版设计工具DualPE-Finder，以帮助用户快速设计编辑策略。总的来说，这一新技术为植物基因组编辑提供了新方法，扩大了编辑规模，同时为农业生物技术和植物合成生物学的研究提供了重要技术支持。
