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[学术文献 ] 美国密歇根大学揭示Cas9调控CRISPR间隔序列获取机制 进入全文
Nature
2025年9月3日，来自美国密歇根大学张燕教授研究团队在《Nature》上发表题为《Cas9 senses CRISPR RNA abundance to regulate CRISPR spacer acquisition》的研究论文。该研究首次揭示了在II-C型CRISPR-Cas系统中，Cas9蛋白在其RNA伴侣（crRNA和tracrRNA）缺失的情况下（即apoCas9状态）能够显著增强间隔序列（spacer）的获取效率，从而调控细菌的免疫记忆深度。研究发现，当CRISPR阵列较短或发生自然收缩时，crRNA水平较低，apoCas9通过其核酸酶叶片（NUC lobe）感知低crRNA状态并刺激间隔序列获取，快速建立免疫记忆；随着CRISPR阵列延长、crRNA水平上升，Cas9与RNA结合形成复合物，抑制过度获取以降低自身免疫风险。该机制在多种II-C型Cas9直系同源物中保守存在，揭示了Cas9除RNA引导的核酸酶功能外，还具有作为crRNA传感器和间隔获取调节因子的全新生理功能，为理解细菌适应性免疫的动态调控提供了新视角。
[学术文献 ] 北京大学成功克隆了控制小麦粒重的新基因 CHLI-A 进入全文
The Plant Cell
2025年8月31日，北京大学焦雨铃课题组在知名期刊The Plant Cell上发表了题为Natural variation in CHELATASE SUBUNITI-A increases grain weight and enhances wheat yield的研究文章，成功克隆了控制小麦粒重的新基因 CHLI-A。该基因的发现为小麦高产分子育种提供了关键的基因资源和分子标记工具。研究团队利用小麦亚种资源新疆小麦XJ5与主栽品种石4185构建的基因组片段导入系群体为基础，通过综合运用导入系群体关联分析、组织特异转录组分析和比较基因组方法，精准定位和分离出一个编码镁离子螯合酶亚基I的编码基因CHLI-A。该基因在小麦自然群体中呈现“存在-缺失”多态性（presence and absence variation），在石4185中为缺失，而在XJ5中存在。研究人员通过在石4185背景中回补CHLI-A基因，以及在含有该基因的品种Fielder中进行基因敲除和过量表达实验，明确证实CHLI-A能够正向调控小麦籽粒大小，是影响粒重的关键基因。进一步研究表明，回补CHLI-A能够使石4185植株旗叶变宽、叶面积增大、叶色加深、叶绿素含量提高和净光合速率增加，与籽粒大小和重量增加相一致。在大田条件下，无论是单株还是小区水平，回补该基因的株系籽粒大小均明显增大。同时，单穗穗粒数、单株穗数和株高均未发生显著变化，确保了这种增产方式无不利的性状改变。这最终显著提高了单穗粒重、单株粒重和小区水平的实际产量。该研究表明，通过在确实该基因的品种（如石4185）中回补CHLI-A，或在含有该基因的品种中进一步提高其表达水平，可以实现小麦单穗粒重的有效提高，进而提升整体产量。研究人员还在小麦群体中发现了一个高表达的CHLI-A单倍型Hap-E，其与籽粒千粒重呈显著正相关性。研究人员还成功开发了特异的分子标记，用于精准追踪和选择这一优异等位基因变异资源，显著加速了小麦高产分子育种进程。
[学术文献 ] 河南大学运用单细胞多组学技术揭示干旱胁迫下大豆胚乳发育调控机制 进入全文
Plant Communications
2025年8月29日，Plant Communications在线发表了河南大学作物逆境适应与改良国家重点实验室陈敏课题组题为“Single nucleus multi-omics reveals the impact of drought stress on the development of soybean endosperm”的研究论文。该研究系统解析了干旱胁迫影响大豆胚乳发育的分子机制，为作物抗逆育种提供了重要的理论依据和策略支持。大豆是全球重要的粮油作物，是优质蛋白和植物油的主要来源，但其生产极易受到干旱胁迫的影响。尤其在生殖生长阶段，干旱可导致大豆产量损失高达40%–80%。种子作为生殖发育的核心器官，对水分变化高度敏感，而胚乳不仅为胚胎提供营养，也是感知环境信号的关键部位。然而，由于胚乳细胞类型复杂、发育过程动态多变，其在干旱条件下的响应机制仍不够明确。为解决这一问题，研究团队聚焦大豆种子三个关键发育时期——原胚期（合胞期）、子叶期（细胞化期）和成熟早期（退化期），整合单细胞核转录组（snRNA-seq）和染色质可及性（snATAC-seq）等多组学技术，构建了干旱胁迫下大豆胚乳发育的高分辨率细胞图谱。通过对54,402个细胞核的系统分析，研究成功鉴定出25个细胞簇，并进一步将胚乳细胞簇划分为10种类型，包括5类功能不同的胚乳细胞，从而在单细胞层面揭示了胚乳细胞的异质性及其对干旱的响应特征。研究凸显了外周胚乳细胞（peripheral endosperm, PEN）作为干旱应答的关键区域。轨迹分析表明，PEN在干旱胁迫下发育轨迹发生明显偏移，伴随转录因子调控网络、关键基因表达模式以及黄酮代谢通路的显著重编程，最终影响细胞命运决策和干旱响应。此外，通过构建正常与干旱条件下胚乳的基因调控网络，研究者发现干旱显著改变了胚乳区域的染色质可及性和转录因子-基因调控景观。细胞类型特异的转录调控网络分析进一步表明，在胁迫过程中干旱响应转录因子的结合活性明显上升。其中，GmBPCs、GmSOC1s和GmDPBF3分别代表表观遗传调控、转录调控和次生代谢调控，这三类调控因子常协同作用，共同调控下游基因表达。这些调控网络的改变深刻影响胚乳的正常发育进程。该研究通过系统解析大豆种子及胚乳的精细结构和发育图谱，揭示胚乳（特别是PEN）作为干旱应答的主要场所，并挖掘出其中涉及的关键机制与调控网络。这些结果为理解豆科植物种子抗旱反应的分子机制提供了重要依据，为全面解析大豆抗旱遗传调控网络奠定了基础，对抗旱大豆品种的定向选育及田间管理策略的优化具有指导意义。
[学术文献 ] 新加坡基因组研究所等开发皮肤宏转录组学工作流程 进入全文
Nature Biotechnology
2025年8月28日，来自新加坡基因组研究所（GIS）等机构的Minghao Chia、Niranjan Nagarajan等研究团队在《Nature Biotechnology》上发表题为《Skin metatranscriptomics reveals a landscape of variation in microbial activity and gene expression across the human body》的研究论文。该研究开发了一种稳健、临床可行的皮肤宏转录组学工作流程，克服了皮肤微生物组研究中低生物量、宿主细胞污染和RNA稳定性差等挑战，实现了高重复性的微生物mRNA富集和均匀的基因覆盖。通过对27名健康成年人5个皮肤部位进行配对宏基因组和宏转录组分析，研究发现转录组与基因组丰度存在显著差异，尤其是葡萄球菌属（Staphylococcus）和马拉色菌属（Malassezia）在大多数部位的宏转录组中贡献远超其在宏基因组中的比例。物种水平分析揭示了微生物对生态位的适应性特征，基因水平分析则识别出皮肤共生菌原位转录的多种抗菌基因，包括多个未表征的细菌素。通过关联微生物基因表达与物种丰度，研究发现了20多个可能介导微生物间相互作用的基因，并鉴定出一种马拉色菌分泌蛋白与痤疮丙酸杆菌（C. acnes）呈负相关。该工作凸显了皮肤宏转录组学在识别活性物种和原位微生物功能方面的重要性，为理解皮肤微生物组的生态和功能提供了新视角。
[学术文献 ] 瑞士洛桑联邦理工开发BindCraft设计功能蛋白质结合剂研究 进入全文
Nature
2025年8月27日，来自瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）等单位的研究团队在《Nature》发表题为《One-shot design of functional protein binders with BindCraft》的研究论文，介绍了一种名为BindCraft的开源自动化流程，用于从头设计功能性蛋白质结合剂，其实验成功率在10%至100%之间。BindCraft利用AlphaFold2（AF2）的权重直接通过反向传播在AF2网络中“幻觉化”生成结合剂，无需高通量筛选或实验优化即可产生纳摩尔级亲和力的结合剂，即使在没有已知结合位点的情况下也能有效工作。研究团队成功针对12类具有挑战性的靶点设计了结合剂，包括细胞表面受体（如PD-1、PD-L1、CD45）、常见过敏原（如Der f7、Der f21、Bet v1）、从头设计的蛋白质（如BBF-14）以及多结构域核酸酶（如CRISPR-Cas9和CbAgo）。实验验证表明，设计的结合剂能够有效抑制桦树过敏原Bet v1与患者血清中IgE的结合、调节Cas9的基因编辑活性、降低细菌肠毒素CpE的细胞毒性，并能通过靶向细胞表面受体（如HER2和PD-L1）实现腺相关病毒（AAV）的定向基因递送。该方法的平均成功率达46.3%，结构预测与实验结构高度一致（Cα RMSD低至1.7 Å），且设计的结合剂在序列和结构上具有高度新颖性。BindCraft的出现显著推动了“一次设计即得结合剂”的计算蛋白质设计范式，在治疗、诊断和生物技术领域具有广阔应用前景。
[学术文献 ] 复旦大学等推出针对MERSr-CoV的创新型抗病毒策略 进入全文
Cell Discovery
2025年8月26日，来自复旦大学和中国科学院生物物理研究所的研究团队在《Cell Discovery》发表题为“Dual-targeting strategy enables extremely potent and broad inhibition of emerging MERS-related coronaviruses”的研究论文。该研究针对多种新兴MERS相关冠状病毒（MERSr-CoV-2）开发了一种双价融合抑制剂GREK1，该分子通过同时靶向病毒刺突蛋白（S蛋白）上的糖基化位点和高度保守的HR1结构域，实现了对多种MERS相关冠状病毒的极强效和广谱抑制。研究发现，这些病毒的HR1区域序列保守性高（>80%），且与广谱融合抑制剂EK1能稳定结合形成异源六螺旋束（6-HB），从而阻断病毒与宿主细胞的膜融合过程。进一步结构分析表明，EK1通过竞争性结合HR1区域，阻止病毒天然HR2的结合，进而抑制病毒入侵。在此基础上，研究团队将EK1与凝集素GRFT（靶向病毒表面糖基）融合构建了双价抑制剂GREK1。实验结果显示，GREK1在细胞-细胞融合实验和假病毒感染模型中均表现出皮摩尔级别的抑制活性（IC50低至0.01–0.35 nM），其效力显著优于单独使用EK1或GRFT，且在具有复制能力的重组病毒模型中也完全抑制了病毒复制。该研究为应对当前和未来可能出现的MERS相关冠状病毒及其他人类冠状病毒的跨种传播提供了强有力的候选治疗策略，具有重要的临床转化潜力。
