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[学术文献 ] 巴利文里研究大学等合作设计小分子诱导癌细胞铁死亡 进入全文
Nature
2025年5月7日，来自法国巴黎文理研究大学、美国哈佛大学、德国慕尼黑亥姆霍兹中心等机构组成的一支国际研究团队在《Nature》发表题为“Activation of lysosomal iron triggers ferroptosis in cancer”研究论文。研究人员发现，那些极具转移潜力的耐药性癌细胞具有一个显著的特点，其细胞表面大量表达CD44，而这种表面糖蛋白会帮助细胞通过内吞作用吸收和积累大量的铁，从而促进癌细胞生存，并更具侵袭性。而研究人员提出的创新策略可以说是“以子之矛攻子之盾”，利用了癌细胞爱吞铁的特点，促使其通过“铁死亡”途径自杀。铁死亡（ferroptosis）是一种由铁催化的细胞程序性死亡，其关键环节是铁催化生物膜中的脂质过氧化并导致脂质降解。为此，研究团队设计了一种能激活铁死亡的新型小分子，命名为fentomycin-1（简称Fento-1），用来诱导溶酶体的磷脂氧化降解。这种新型分子采用了药物开发中的“诱导接近”（induced proximity）理念，也就是通过把两种原本不发生相互作用的分子拉近，使特定的细胞事件发生，从而实现目标。具体来说，Fento-1由两个片段组成，一个片段用来与细胞膜的脂质结合，促使细胞发生内吞，从而进入细胞并移动到溶酶体，在那里聚积；另一个片段则被设计成与溶酶体中丰富的铁结合，提高铁的反应性，从而在溶酶体中启动膜脂质的过氧化反应，最终引发整个癌细胞的铁死亡。在概念验证阶段，Fento-1向几种素来以耐药性强、治疗难闻名的癌症发起挑战。论文展示的实验结果显示，Fento-1能够杀死原发性肉瘤细胞和胰腺癌细胞，并且能在转移性乳腺癌小鼠模型中显著减小肿瘤体积。这些临床前实验结果初步证实，对于标准化疗效果有限的癌症类型Fento-1有望发挥疗效。
[学术文献 ] 农业化学与食品技术研究所等合作通过改造TMV载体实现抗真菌蛋白的高效植物生产 进入全文
Plant Biotechnology Journal
2025年5月3日，农业化学与食品技术研究所（IATA-CSIC）和农业基因组学研究中心(CRAG, CSIC-IRTA-UAB-UB)在Plant Biotechnology Journal杂志在线发表了题为“High yield production of the antifungal proteins PeAfpA and PdAfpB by vacuole targeting in a TMV-based expression vector”的研究论文。真菌作为重要的植物病原体，不仅导致作物减产，还因霉菌毒素污染威胁食品安全，而现有化学杀菌剂面临耐药性与毒性问题，亟需新型生物防治手段。抗真菌蛋白（AFPs）如 PeAfpA 和 PdAfpB，具高效抗真菌活性、稳定性及安全性，是理想的 “绿色生物杀菌剂” 候选分子。植物作为生产平台，具备可持续、适合二硫键蛋白折叠等优势，其中基于烟草花叶病毒（TMV）的瞬时表达系统可高效生产外源蛋白。此前研究通过质外体靶向提升 AFPs 产量，本研究进一步探索液泡靶向策略，旨在突破产量瓶颈，推动 AFPs 在农业病害防治中的应用。本研究通过改造烟草花叶病毒（TMV）的基因组，构建了一种高效且可控的植物表达系统。在TMV外壳蛋白（CP）编码区中，研究者巧妙设计了双信号肽策略——N端融合本氏烟渗透调节蛋白的AP24sp信号肽，引导目标蛋白（PeAfpA/PdAfpB）定向分泌至细胞外空间（apoplast），而C端引入烟草几丁质酶的液泡分选信号肽（VS），实现部分蛋白的液泡靶向转运。为确保蛋白高效表达与精准加工，研究保留了TMV的复制酶、运动蛋白等核心元件，使其在植物体内快速复制并系统性扩散；同时借助核酶序列（Ribozyme）实现目标蛋白的精确切割，避免病毒蛋白对宿主的潜在干扰。实验中，绿色荧光蛋白（GFP）作为阴性对照，用于动态监测病毒感染效率并排除非特异性信号干扰。这一系统创新性地整合了信号肽定向输送与病毒载体的天然优势，不仅突破了植物表达抗真菌蛋白的产量瓶颈，还通过亚细胞定位调控（如液泡隔离）解决了蛋白活性与宿主兼容性的矛盾，为后续功能验证及规模化应用奠定了关键技术基础。通过系统的Western blot和ELISA定量分析，本研究揭示了液泡靶向策略对抗真菌蛋白（AFP）表达效率的显著提升作用。数据显示，未添加液泡信号肽（VS）的PeAfpA在植物细胞外空间（apoplast）的表达量仅为12 μg/g鲜叶，而通过C端融合烟草几丁质酶的液泡分选信号肽（VS）后，其产量大幅提升至114 μg/g，增幅高达9倍。类似地，PdAfpB的液泡靶向版本产量达到1182 μg/g，较未修饰的细胞外表达形式（225 μg/g）增长3.5倍。这一突破性提升表明，液泡作为植物细胞内最大的储藏空间，能有效规避胞质蛋白酶的降解压力，同时利用其弱碱性环境维持蛋白稳定性，为高密度生产提供了新思路。值得注意的是，尽管定位策略不同，两类蛋白的抗真菌活性均未受显著影响。无论是细胞外分泌的AP24sp-PeAfpA还是液泡定位的AP24sp-PeAfpA-VS，其对灰霉菌（Botrytis cinerea）的最低抑菌浓度（MIC）均稳定在0.3-0.6 μg/mL范围内，与纯化自真菌的天然蛋白活性完全一致。这一结果证实，TMV载体介导的信号肽加工机制能够精准完成蛋白质翻译后修饰，保留关键半胱氨酸残基形成的三级结构，从而保障了蛋白功能的完整性。进一步的Western blot分析通过特异性抗体检测，直观展现了目标蛋白的高效表达。在SDS-PAGE胶中，AP24sp-PeAfpA-VS和AP24sp-PdAfpB-VS均呈现出清晰的条带，且Western blot验证了其分子量与理论预测值的高度吻合。尤为重要的是，免疫印迹信号强度与ELISA定量结果呈正相关，表明信号肽的引入并未导致蛋白降解或错误折叠，反而通过液泡隔离机制减少了宿主细胞对异源蛋白的应激反应。这种“表达-加工-功能”三位一体的优化策略，为后续开发基于植物工厂的绿色生物农药提供了重要的技术支撑。通过透射电镜（TEM）结合免疫金标记技术，首次揭示了抗真菌蛋白PdAfpB在植物细胞内的亚细胞命运。携带液泡分选信号肽（VS）的重组蛋AP24sp-PdAfpB-VS能够高效靶向中央大液泡，其信号集中分布于液泡腔内，仅少量残留于木质部导管，证实液泡作为植物细胞内最大的膜结合细胞器，为异源蛋白提供了稳定的储存环境与弱碱性微环境，有效避免了胞质中蛋白酶的降解作用；相比之下，未引入VS的PdAfpB（AP24sp-PdAfpB）则大量滞留于细胞质基质中，其异常积累可能引发宿主代谢紊乱，导致接种叶片出现萎蔫等胁迫表型，表明细胞质并非理想的异源蛋白表达场所；此外，绿色荧光蛋白（GFP）对照组中几乎未检测到特异性金颗粒信号，排除了抗体非特异性结合的干扰。这一发现从亚细胞层面阐明，液泡靶向策略不仅通过物理隔离大幅提升了蛋白积累效率，还降低了蛋白对宿主细胞的毒性压力，为植物“生物工厂”高效生产功能性蛋白提供了关键技术支撑，同时揭示了液泡在植物应对异源蛋白应激中的潜在调控作用。质谱分析结果表明，植物细胞对异源蛋白的翻译后修饰具有精准调控能力：AP24sp信号肽在AP24sp-PeAfpA中未被完全切除，其N端残留1-6个氨基酸片段，但并未显著影响蛋白活性，推测这些残留肽段可能在后续代谢过程中被逐步降解；而PdAfpB的VS信号肽则被液泡分选机制完全移除，验证了植物细胞对靶向信号的高效识别与处理能力。尤为重要的是，两种蛋白的成熟区（含6个保守半胱氨酸残基）均保持完整的三维结构，确保其抗真菌活性不受结构破坏影响。这一发现不仅证实了植物细胞器对异源蛋白的加工成熟能力，还为未来优化信号肽设计（如调整切割位点或增强分选效率）提供了关键依据，对提升植物生物反应器的蛋白表达效能具有重要意义。本研究通过工程化改造TMV载体，实现了抗真菌蛋白的高效植物生产。液泡靶向策略不仅提升了蛋白产量（最高达mg/g级），还通过亚细胞隔离降低了毒性风险。实验证明，植物提取物中的PeAfpA/PdAfpB可直接用于防治灰霉病、稻瘟病等多种真菌病害，活性媲美纯化蛋白。未来，这种“绿色生物农药”有望替代化学农药，为粮食安全和食品安全提供可持续解决方案
[学术文献 ] 安徽农大解析玉米籽粒微生物群落情况 进入全文
Journal of Advanced Research
2025年5月，安徽农业大学生命科学学院作物抗逆育种与减灾国家地方联合工程实验室韩国民教授和程备久教授团队联合在国际权威学术期刊《Journal of Advanced Research》发表了一篇题为“Insight into the composition and differentiation of endophytic microbial communities in kernels via 368 maize transcriptomes”的研究论文。玉米籽粒在其繁殖过程中具有核心地位，其中所含的微生物可通过垂直传播影响后代植株，在玉米的品质、产量及植株健康等方面具有重要影响。因此，系统解析不同玉米自交系籽粒中内生微生物群落的结构及其互作关系，对于推动玉米生产优化和种质资源创新具有重要的理论价值。本研究借助团队自主研发的技术手段，对368份玉米自交系的籽粒进行了深入分析，发现不同材料中内生微生物的种类及其相对丰度存在显著差异。尽管热带/亚热带与温带玉米种质在微生物群落结构上总体相似，但其丰富度和丰度表现出明显区别。进一步的共现网络分析显示，所有玉米自交系的内生微生物之间主要表现为正向协同关系，而热带/亚热带玉米的微生物网络更为复杂和密集。在核心物种组成方面，热带/亚热带玉米籽粒中以有益菌为主导，而温带玉米则含有更多的致病菌类群。这一发现为利用热带和亚热带玉米种质资源培育高抗性、优质玉米新品种提供了坚实的理论依据。本论文是首次从高等生物群体层面系统开展内生微生物研究的报道，为今后其他动植物中微生物互作机制的研究提供了重要参考。
[学术文献 ] 华中农大揭示水稻基因QT12调节水稻耐高温机制 进入全文
Cell
2025年4月30日， 华中农业大学作物遗传改良全国重点实验室、生命科学技术学院、湖北洪山实验室水稻团队李一博教授课题组在Cell发表题为“A natural gene on-off system confers field thermotolerance for grain quality and yield in rice”的研究论文。该研究首次揭示了水稻对抗高温的秘密武器——基因QT12。它如同作物内置天然“空调系统”，调节水稻耐高温机制。当高温来袭，QT12自然变异与NF-Y蛋白复合体形成的初级-次级“双生锁”，锁住高温开关系统，既平衡了储藏蛋白与淀粉的合成稳态，又稳定了稻米品质和产量，为水稻在高温环境下的同时实现优质高产提供了全新的分子机制和绿色发展的育种策略。在这项研究中，经过长达10余年的灌浆期田间自然高温抗性种质的大量筛选和鉴定，研究团队利用自主研发的快速、高通量克隆作物重要农艺性状功能基因的RapMap方法，从大田耐热水稻种质中克隆到首个调控品质耐高温的主效QTL基因QT12，该基因同时表现出优异的产量耐热性。这一发现突破了传统温室筛选、苗期鉴定方法不能反映真实环境的局限，解决了长期困扰科学界的“耐高温表型难鉴定、耐高温基因难应用”的瓶颈问题。研究团队进一步发现，胚乳特异表达的核因子NF-YA8、NF-YB9与NF-YC10形成一个复合体差异结合到QT12启动子CCAAT-box元件的G/A变异上，对QT12表达和耐热性进行差异调控。该自然变异（初级开关）与NF-Y亚基间独特的抑制性调控机制（次级开关）形成了一个天然的基因开关系统：QT12启动子区域关键的G/A功能性变异，作为“初级开关”直接决定NF-YA8对QT12激活的开/关（第一层锁）；而高温则作为“次级开关”的推动器，释放了NF-YB9和NF-YC10对NF-YA8激活QT12的抑制，从而打开了次级开关（第二层锁）。当二级开关同时打开（“双生锁”同时打开），高温信号就能顺利传递并激活QT12的表达，通过抑制UPR感受器IRE1而过度激活UPR及UPR激活的bZIP60、bZIP50等转录因子，进而抑制储藏蛋白合成基因的表达和激活淀粉合成基因的表达，从而打破储藏蛋白与淀粉的稳态，最终实现高温敏感性。而QT12功能变异处为A时不能被该NF-Ys复合体识别，“双生锁”锁住该开关系统，进而对高温的响应不敏感，从而维持储藏物质的稳态，最终实现高温抗性。这个NF-Ys-QT12分子模块形成的二级开关系统的复杂调控机制，揭示了高温信号传导的差异分子机制。研究发现，QT12基因及其上游调控因子NF-YA8、NF-YB9、NF-YC10均为籼粳分化基因，虽然它们位于不同染色体上，但在籼稻和粳稻中呈现显著的协同分化或共选择特征，进而形成了具有上位性效应的不同单倍型组合。因此，研究团队基于该NF-Ys-QT12基因开关系统的单倍型组合首次提出了性状调控单倍型（TRHs）这一遗传学新概念，该概念揭示了水稻籼稻与粳稻两个亚种间耐热性差异的分子基础。这些TRHs组合能够精确和多样化调控该天然基因开关系统的活性，从而导致籼稻与籼稻、籼稻与粳稻在耐高温性、品质和产量上的显著差异。这一遗传学概念的提出为充分解析作物重要性状遗传多样性的分子调控网络提供了新视角，有望为高效分子育种提供策略参考。
[学术文献 ] 南京农大解码养殖动物新发病毒结合受体的分子机制 进入全文
Nature
2025年4月30日，国际顶级学术期刊Nature以“加速预览（Accelerated Article Preview）”的形式在线发表了南京农业大学张水军团队领衔与多团队交叉合作的研究论文“A MERS-CoV-like mink coronavirus uses ACE2 as entry receptor”近年来，非洲猪瘟病毒，蓝舌病毒，水貂阿留申病毒等养殖动物病毒给养殖业造成巨大危害和经济损失。同时，有些病毒也存在潜在公共卫生风险。如在海地不明原因急性发热儿童血浆样本中检测到猪德尔塔冠状病毒（PDCoV）；国内多家机构在广东地区鉴定的蝙蝠源-猪急性腹泻综合征冠状病毒（SADS-CoV），可在人类肝脏细胞、肠道细胞以及呼吸道细胞中有效复制；江苏农科院近期首次在中国养殖山羊中发现新型山羊冠状病毒（cpCoV），可体外感染人类结肠上皮细胞系和人类结肠癌细胞系，具有潜在的跨物种传播风险。这些新发跨物种动物CoV的不断出现提示加强对养殖动物新发疾病的监测、防控和治疗研究具有重要意义。本研究基于前期在养殖动物水貂中鉴定的新发呼吸道病毒（MRCoV），通过表面等离子体共振分析和假病毒感染等技术，首次解析了MRCoV结合受体的全新分子机制，该发现不仅为养殖动物病毒受体互作理论提供了新的分子范式，也为防控病毒在养殖动物中传播流行提供关键理论基础，并给相关抗病毒药物设计提供潜在靶点。尽管MRCoV属于Merbecovirus亚属，但却存在较大遗传距离，不依赖该类病毒经典的二肽基肽酶4（DPP4）受体感染细胞，而是利用血管紧张素转换酶2（ACE2）作为功能性受体介导入侵。研究团队成功解析MRCoV受体结合域（RBD）与受体ACE2的复合物结构，高分辨率结构分析显示，MRCoV与其它已知利用ACE2的病毒相比，结合机制存在显著差异。利用假病毒模拟进入和活细胞蛋白结合实验进一步确定了ACE2和RBD上影响受体结合效率的重要位点，丰富了对该类病毒受体识别机制的理解。研究表明，可溶性RBD蛋白和ACE2蛋白均能有效抑制MRCoV假病毒感染，为相关重组蛋白疫苗抗原设计和双功能域串联药物候选奠定基础。此外，研究发现两种靶向病毒的蛋白酶和聚合酶小分子抑制剂NHC（β-D-N4-hydroxycytidine）和PF-07321332 （nirmatrelvir）能高效阻断MRCoV感染，数据支持了两种小分子抑制剂进一步开发临床药物的潜在价值。研究成果为发展MRCoV疫苗设计和抗病毒药物开发提供了关键结构生物学基础，提示了对这一新发病原体进行持续监测和深入研究的重要性。
[学术文献 ] 德国海因里希·海涅大学揭示了大麦中的CLAVATA信号通路作用机制 进入全文
Nature Communications
2025年4月26日，德国海因里希·海涅大学（Heinrich-Heine University）杜塞尔多夫分校发育遗传学研究所的Rüdiger Simon教授团队在Nature Communications杂志发表了题为“CLAVATA signalling shapes barley inflorescence by controlling activity and determinacy of shoot meristem and rachilla”的研究论文。该研究揭示了大麦中的CLAVATA信号通路，由受体激酶HvCLV1和分泌性CLE家族肽HvFCP1组成，通过精细调控花序分生组织（IM）和关键的次级分生结构——小穗轴原基（rachilla primordium, RP）的增殖活动和发育命运，进而塑造大麦穗的整体结构，并发现该调控与海藻糖-6-磷酸（T6P）信号通路相关联。本研究系统地解析了大麦中CLAVATA信号通路（主要由HvCLV1受体和HvFCP1配体构成）在塑造复杂花序结构中的关键作用。研究发现，该信号通路并不仅仅是简单地调控顶端分生组织的大小，而是精细地、差异化地调控着构成花序的多种分生组织（特别是花序分生组织IM和小穗轴原基RP）的增殖活性和发育决定性。HvCLV1通过限制IM的过度增殖和RP的延长发育，确保了大麦穗型的稳定（如二棱排列和小穗的单花特性）。机制上，HvFCP1/HvCLV1信号通路通过整合下游的细胞分裂程序、生长素信号响应以及海藻糖-6-磷酸（T6P）糖信号通路，来协调分生组织的生长与器官形成。T6P信号的改变可能是连接CLV信号与花序结构、糖分配及开花时间调控的重要枢纽。这项研究不仅加深了我们对禾本科作物花序发育调控网络的理解，揭示了CLAVATA信号通路在其中的复杂性和重要性，也为未来通过基因编辑等手段，精确调控特定分生组织的活性，从而定向改良作物花序结构、优化产量性状（例如增加小花数或改善穗型）提供了新的理论依据和潜在靶点。
