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[学术文献 ] 中国科学院城市环境研究所改良土壤病毒组富集技术在巨噬菌体研究方向取得突破 进入全文
Microbiome
2025年1月21日，中国科学院城市环境研究所朱永官院士团队苏建强研究组在Microbiome发表题为Evolutionary diversification and succession of soil huge phages in glacier foreland研究论文，研究团队采集了青藏高原冰川退化区0到130年年代序列的土壤样品。通过改良土壤病毒组富集技术，研究团队在巨噬菌体研究方面主要取得以下几点突破：（1）发现了412个新的巨噬菌体种群，通过与全球巨噬菌体的系统演化比较，表明这些新发现种群扩张了超70 %的巨噬菌体系统演化多样性。（2）通过构建全球巨噬菌体保守核心蛋白质组隐马科夫模型，发现来源于冰川退化区99 %以上的小噬菌体完整基因组编码的巨噬菌体核心蛋白质组同源序列不会超过四个，表明巨噬菌体与小噬菌体具有显著不同的基因组成及演化路径。（3）进一步通过搜索携带超过四个巨噬菌体核心蛋白同源序列的低质量病毒基因组（<200 kbp 和 >50 kbp），研究团队确定了超一千个隐藏于短片段噬菌体重叠群中的潜在巨噬菌体基因组，暗示巨噬菌体在土壤生态系统中扮演的许多特殊角色可能被掩盖。（4）通过巨噬菌体与普通小噬菌体的功能基因比较分析，发现巨噬菌体携带丰富的CRISPR-Cas12系统，核糖体编码基因以及多种核苷酸，碳代谢相关基因，而普通小噬菌体主要编码噬菌体自身DNA复制，病毒粒子组装及结构相关蛋白。（5）研究团队还发现土壤巨噬菌体群落结构，功能组成及演化模式在冰川退化前期（0-40年）和后期（41-130年）存在显著差异。相较于冰川退化前期，冰川退化后期分布的巨噬菌体具有更高的物种及系统演化多样性，以及遗传变异，并且编码更少的宿主抗逆代谢通路相关基因。
[学术文献 ] 西湖大学开发了首个基于表观突变、无需基因编辑的谱系追踪工具 进入全文
Nature Methods
2025年1月16日，西湖大学王寿文、李莉共同通讯在Nature Methods（IF=36.1）在线发表题为“High-resolution, noninvasive single-cell lineage tracing in mice and humans based on DNA methylation epimutations”的研究论文，该研究开发了一种用于谱系追踪的新型计算工具——MethylTree，该工具无需基因编辑，即可在小鼠和人类中精准地、以多组学的方式实现高分辨率、非侵入性的单细胞谱系追踪。在这里，研究人员基于DNA甲基化的频繁表型突变开发了一种通用谱系追踪工具，通过MethylTree实现。使用具有已知谱系和表型标签的单细胞全基因组DNA甲基化数据集，MethylTree跨不同细胞类型、发育阶段和物种以接近100%的准确度重建了谱系历史。在小鼠和人类血液中证明了基于表突变的单细胞多体谱系追踪，其中甲基树再现了造血中的分化层级。将MethylTree应用于人类胚胎，揭示了四细胞阶段的早期命运承诺。在天然小鼠血液中，研究人员鉴定了约250个造血干细胞克隆。MethylTree为高分辨率、非侵入性和多染色体谱系追踪打开了大门。
[学术文献 ] 瑞典农业科学大学揭示植物调控维管束再生的新机制 进入全文
Plant Communications
2025年1月16日，瑞典农业科学大学Charles W. Melnyk团队在Plant Communications期刊上发表题为“Damage activates EXG1 and RLP44 to suppress vascular differentiation during regeneration in Arabidopsis”的文章。该研究通过转录组数据分析，鉴定到2个负调控拟南芥植物维管分化的基因EXG1和RLP44。为了进一步寻找在多种胁迫条件下影响维管形成的共同因素，本研究筛选了拟南芥中在农杆菌感染、线虫感染和植物嫁接后差异表达的基因。其中一个与细胞壁相关的基因在这三种胁迫下均高度诱导表达，由于该基因的突变在利用拟南芥叶片的维管细胞诱导培养系统中促进了异位木质部的形成，并增强了嫁接的形成，因此将其命名为增强木质部与嫁接 1（ENHANCED XYLEM AND GRAFTING1，EXG1）。该基因属于DUF642家族，具体功能有待研究。进一步观察发现，exg1 突变体抑制了形成层发育和愈伤组织形成，但增强了组织附着、合胞体大小、韧皮部重新连接以及木质部的形成。形成层是维管束中负责产生新的木质部和韧皮部细胞的组织，其发育受到抑制说明 EXG1 可能在正常情况下参与形成层细胞的正常增殖和分化过程。而愈伤组织形成被抑制，可能暗示 EXG1 在伤口愈合初期的细胞增殖阶段起到一定作用。鉴于油菜素内酯也能促进木质部的分化，作者又分析了油菜素内酯相关基因，发现类受体蛋白 RLP44 的突变所导致的再生相关表型与 EXG1 突变相似。与 EXG1 一样，RLP44 的表达也受嫁接和创伤诱导。EXG1 和 RLP44 的突变共同影响了许多基因的表达，包括与细胞壁相关的基因以及对维管再生至关重要的基因。综上，该研究通过植物损伤的转录组学筛选，得到了两个抑制植物微管分化和再生的基因EXG1和RLP44。EXG1 整合了来自创伤或病原体胁迫的信息，并与 RLP44 协同作用，在再生和愈合过程中抑制维管分化。
[学术文献 ] 南京农大发现生防细菌抑制病原真菌的独特机制 进入全文
PNAS
2025年1月15日，南京农业大学植物保护学院钱国良教授课题组在《PNAS》杂志发表题为“Soil microbiome bacteria protect plants against filamentous fungal infections via intercellular contacts”的研究论文，揭示生防细菌独立于抗菌代谢产物，通过VI型分泌系统（T6SS）接触抑制病原真菌的独特机制。细菌与真菌的互作对人类及植物健康具有深远的影响，其中生防细菌通过多种机制有效抑制病原真菌的生长和致病性，成为作物病害绿色防控的重要资源。生防细菌的作用机制多样，其中最具代表性的是其分泌的抗菌代谢产物，这一过程并不依赖于生防细菌与病原菌的直接接触。传统的生防研究主要关注细菌产生抗菌代谢产物的能力，然而近年来，细菌间依赖细胞接触的互作方式逐渐受到重视。细菌能够通过接触型分泌系统，如第六型分泌系统（T6SS），将毒性效应蛋白转运至靶标细菌内部，从而实现对靶标细菌的杀伤。这种接触杀菌现象被认为是生防细菌的一种新型杀菌武器。尽管T6SS的核心功能一直被视为参与细菌间竞争，目前已有研究表明细菌可以利用T6SS攻击酵母等单细胞真菌，但关于T6SS在生防细菌与丝状病原真菌之间的互作研究仍然相对匮乏。产酶溶杆菌是钱国良教授课题组长期研究的对象，该细菌能够分泌抗真菌代谢产物宁溶霉素（HSAF），以抑制多种真菌的生长。尽管宁溶霉素被视为其主要抗真菌武器，课题组近期的研究发现，宁溶霉素合成突变体（ΔlafB）在与病原真菌共培养时，依然能够有效抑制真菌孢子的萌发，且这种抑制效果依赖于细菌与真菌的细胞接触。产酶溶杆菌在与病原真菌接触时，可以附着于真菌表面，通过T6SS破坏真菌的细胞完整性及其相关基因的表达，从而抑制真菌菌丝的生长。进一步研究表明，产酶溶杆菌编码的重排热点（Rearrangement Hotspot）家族T6SS效应蛋白Le1893能够降低真菌基因组DNA的丰度，进而抑制真菌的生长。为了验证细菌T6SS介导的接触抑制真菌活性在自然界中的普遍性，课题组筛选了一系列生防溶杆菌与假单胞菌，发现荧光假单胞菌2P24能够独立于抗菌代谢产物2,4-DAPG，通过细胞接触抑制真菌生长，并且其T6SS参与了这一过程。在此基础上，课题组建立了“病菌富集-接触抑菌”的筛选策略，从土壤中筛选出一系列具有接触抑制真菌活性的土壤细菌，并鉴定出一株黄褐假单胞菌FoE9，其T6SS同样参与了接触抑制真菌的活性。这些结果表明，T6SS介导的细菌接触抑制真菌的互作模式在自然界中普遍存在。本研究揭示的独立于抗真菌代谢产物的接触抑菌活性，为生防细菌抗真菌机制的研究提供了新的方向，并为基于接触抑菌的生物农药研发提供了宝贵的资源。
[学术文献 ] 华盛顿大学等合作开发基于慢病毒的报告基因实验和机器学习模型 进入全文
Nature
2025年1月15日，华盛顿大学基因组科学系、加州大学旧金山分校生物工程与治疗科学系、柏林健康研究所等多个机构的Vikram Agarwal、Fumitaka Inoue、Max Schubach等人在Nature发表题为“Massively parallel characterization of transcriptional regulatory elements”研究论文，研究利用基于慢病毒的大量并行报告基因检测（lentiMPRA）技术，测试了超过680,000个序列，这些序列代表了在三种细胞类型（HepG2、K562和WTC11）中广泛注释的候选顺式调控元件（cCREs），发现其中41.7%的序列具有活性。通过在两种方向上测试序列，研究发现启动子具有链方向性偏差，其200核苷酸的核心作为非细胞类型特异性的“开启开关”，为相关基因提供类似的表达水平。相比之下，增强子具有较弱的方向性偏差，但增加了组织特异性特征。利用lentiMPRA数据，研究开发了基于序列的模型，能够高精度预测cCRE功能和变异效应，描绘调控基序并模拟它们的组合效应。进一步测试包含60,000个cCREs的lentiMPRA文库在所有三种细胞类型中的活性，确定了决定细胞类型特异性的因素。总的来说，这项工作为三种广泛使用的细胞系提供了大量的功能性CREs目录，并展示了如何利用大规模功能测量来剖析调控语法。
[学术文献 ] 瑞士洛桑联邦理工学院使用可推广的深度学习工具靶向蛋白质-配体新表面 进入全文
Nature
2025年1月15日，瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）的生物工程研究所Anthony Marchand、Stephen Buckley、Arne Schneuing等人在Nature发表题为“Targeting protein-ligand neosurfaces with a generalizable deep learning tool”研究论文。研究介绍了一种基于深度学习的计算策略，用于设计能够靶向新表面（neosurfaces，即蛋白质-配体复合物表面）的蛋白质。研究团队利用几何深度学习方法，基于学习到的分子表面表示，实验验证了针对三种药物结合蛋白复合物的结合剂：Bcl2–venetoclax、DB3–progesterone和PDF1–actinonin。这些结合剂展示了高亲和力和准确的特异性，通过突变和结构表征进行了评估。值得注意的是，之前仅在蛋白质上训练的表面指纹可以应用于由小分子相互作用诱导的新表面，提供了一种强大的泛化能力，这在其他深度学习方法中是不常见的。研究团队预计，这种设计的化学诱导蛋白质相互作用将有潜力扩展感应库，并在工程细胞中组装新的合成途径，用于创新的药物控制的细胞疗法。
