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[学术文献 ] 斯坦福大学从头设计一种肽中心TCR模拟结合模块 进入全文
Science
2025年7月24日，来自斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系的Karsten D. Householder、K. Christopher Garcia等研究团队在《Science》发表题为“De novo design and structure of a peptide-centric TCR mimic binding module”的研究论文。该研究通过从头设计了一种α-螺旋T细胞受体模拟物（TCRm），特异性识别由HLA-A*02呈递的NY-ESO-1肿瘤抗原肽，并实现了纳摩尔级的高亲和力（解离常数Kd = 9.5 nM）。研究团队利用RRdiffusion和ProteinMPNN等深度学习工具生成了2600种设计，并通过实验验证了两种候选结合物。晶体结构分析显示，该TCRm以类似天然TCR的刚性对接模式与肽-MHC复合物结合，且主要聚焦于NY-ESO-1肽的向上侧链，从而减少了脱靶反应性。通过计算筛选14,363种HLA-A*02肽，预测并验证了两种潜在的脱靶肽，但TCRm仍保持了较高的肽选择性和细胞毒性功能。此外，研究还展示了该TCRm在双特异性T细胞衔接器（TCE）和CAR-T细胞中的应用潜力，能够特异性激活T细胞并杀伤表达NY-ESO-1的肿瘤细胞。这项研究为肿瘤抗原的精准靶向提供了一种新型α-螺旋TCRm设计路径，并展示了其在癌症免疫治疗中的广泛应用前景。
[学术文献 ] 华盛顿大学利用人工智能开发针对肽-MHC-I复合物的高特异性结合剂 进入全文
Science
2025年7月24日，来自华盛顿大学、斯坦福大学和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的David Baker研究团队在《Science》发表题为《Design of high-specificity binders for peptide-MHC1 complexes》的研究论文。该研究利用人工智能驱动的蛋白质设计方法（如RFdiffusion和ProteinMPNN），成功开发出能够高特异性结合肽-MHC I类复合物（pMHC1）的小型稳定蛋白。研究团队针对11种不同的pMHC1靶标（包括病毒肽、肿瘤相关抗原和新生抗原），设计了多种结合蛋白，这些蛋白能够选择性识别目标肽而避免与广泛表达的MHC分子发生交叉反应。通过将这些设计蛋白整合到嵌合抗原受体（CAR）中，研究团队在Jurkat细胞和原代T细胞中验证了其特异性激活和杀伤功能。实验结果显示，设计的结合蛋白在纳米摩尔级别具有高亲和力，且晶体结构与预测模型高度一致。此外，研究还证明，即使基于预测的pMHC1结构（如PRAME抗原），也能成功设计出高特异性结合蛋白。这一方法为开发针对细胞内抗原的精准免疫疗法提供了新工具，有望广泛应用于肿瘤和感染性疾病的治疗。
[学术文献 ] 哈佛大学等合作开发ExIGS揭示核异常和染色质调控机制 进入全文
Science
2025年7月24日，来自哈佛大学、麻省理工学院和布罗德研究所的Jason D. Buenrostro研究团队在《Science》发表题为《Expansion in situ genome sequencing links nuclear abnormalities to aberrant chromatin regulation》的研究论文。该研究开发了一种名为ExIGS（expansion in situ genome sequencing）的新技术，结合扩展显微镜（ExM）和原位基因组测序（IGS），实现了在单细胞水平上同时进行高分辨率核蛋白成像和空间基因组测序。研究团队应用ExIGS技术分析了Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）成纤维细胞，发现核纤层蛋白（lamin A/C）异常与染色质空间组织的局部热点破坏相关，这些异常导致原本活跃的染色质区域被异常抑制。此外，研究还发现核纤层蛋白的形态变异在正常组织和衰老过程中普遍存在，并与转录抑制相关。这些发现揭示了核形态变异通过影响染色质空间组织调控基因表达的新机制，为理解衰老和疾病中核异常与表观遗传失调的联系提供了新视角。ExIGS技术为连接高分辨率表型变异与多组学数据提供了通用平台。
[学术文献 ] 法国蒙彼利埃大学开发靶向大脑受体纳米抗体 进入全文
Nature
2025年7月23日，来自法国蒙彼利埃功能基因组学研究所的Jean-Philippe Pin、Julie Kniazeff和Philippe Rondard课题组在《Nature》发表题为《Nanobody therapy rescues behavioural deficits of NMDA receptor hypofunction》的研究论文。该研究开发了一种双价双特异性纳米抗体DN13-DN1，能够特异性结合并增强代谢型谷氨酸受体2（mGlu2）的活性。通过外周给药，该纳米抗体能够穿透血脑屏障并持续存在于大脑中长达7天，显著改善两种NMDA受体功能低下小鼠模型（神经发育性苯环利定模型和遗传性GluN1敲低模型）的认知缺陷和感觉运动门控障碍。研究还发现，DN13-DN1的疗效优于传统小分子药物和IgG样抗体，且多次给药后仍能维持治疗效果而不引起受体下调或明显副作用。这一成果为纳米抗体治疗脑部疾病提供了概念验证，并为精神分裂症和GRIN障碍等疾病的治疗开辟了新途径。
[学术文献 ] 华中农业大学构建棉花端粒到端粒（T2T）级别的高质量参考基因组 进入全文
Nature Genetics
2025年7月22日，华中农业大学棉花遗传改良团队金双侠教授课题组在Nature Genetics发表了题为“Genome assembly of two allotetraploid cotton germplasms reveals mechanisms of somatic embryogenesis and enables precise genome editing”的研究论文。该研究聚焦陆地棉中两个具有极高体细胞再生能力的基因型—Jin668与YZ1，采用多种测序与组装技术，实现了Jin668“端粒到端粒”（Telomere-to-Telomere，T2T）级别的组装以及YZ1的基因组近完成图的构建（鉴定到45个端粒，基因组中仅存72个缺口未补齐），系统研究了着丝粒与rDNA区域结构特征，并通过多组学整合实验验证深入解析了两个基因型高效再生能力的遗传基础，评估了高质量基因组对CRISPR基因编辑系统靶点设计的优化作用。该成果不仅为理解植物体细胞再生机制提供了新视角，也为棉花精准分子育种奠定了坚实基础。
[学术文献 ] 中科院上海生化所揭示人细胞pre-rRNA空间分布与功能组织机制 进入全文
Nature
2025年7月23日，来自中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所的陈玲玲课题组在《Nature》发表题为“Pre-rRNA spatial distribution and functional organization of the nucleolus”的研究论文。该研究通过高分辨率成像和时空质谱分析，揭示了人类细胞核仁中前体rRNA（pre-rRNA）的空间分布与功能组织机制。研究发现，小亚基（SSU）和大亚基（LSU）的pre-rRNA在核仁不同亚区（如纤维中心FC、致密纤维组分DFC、颗粒组分GC）中呈现异步成熟过程，其中SSU的加工主要发生在FC至PDFC区域，而LSU的加工则集中于PDFC至GC区域。研究还发现，细胞增殖速度通过影响5' ETS（外部转录间隔区）的加工效率调控核仁亚区结构，缓慢增殖的神经元细胞因5' ETS加工受阻导致FC/DFC界面减少和SSU前体外流延迟。此外，比较两栖类（如斑马鱼）的双层核仁与哺乳动物的多层核仁，发现后者因进化出的嵌套FC/DFC结构显著提升了pre-rRNA加工效率。这些发现揭示了核仁亚区结构与pre-rRNA加工的功能互作机制，并为多层核仁在进化中的优势提供了新见解。
