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[学术文献 ] 中国农科院畜牧所基于机器学习模型预测苜蓿群体适应性 进入全文
Molecular Plant
2024年6月3日，中国农科院杨青川/周永锋团队在Molecular Plant发表题为：“Evolutionary genomics of climatic adaptation and resilience to climate change in alfalfa”研究发现了苜蓿属种内与种间基因交流引入有助于适应当前和未来气候的基因，共鉴定出1671个环境适应性相关的候选基因，基于机器学习模型，预测出不同地域苜蓿群体应对气候变化的适应性。该工作鉴定了多个苜蓿属物种气候适应的重要基因，为苜蓿全基因组设计育种奠定基础，在全球气候变化的大背景下，对培育具有气候变化适应性的优异苜蓿新品种具有重要意义。
[学术文献 ] 北大-清华合作开发蛋白质“扩增测序”新方法 进入全文
National Science Review
2024年5月30日，北京大学化学与分子工程学院、北大-清华生命联合中心陈鹏课题组与王初课题组合作，在National Science Review杂志上发表了题为“Amplifiable protein identification via residue-resolved barcoding and composition code counting”的论文。在这项工作中，作者结合氨基酸特异的化学偶联反应、核酸定量扩增技术和计算机辅助的蛋白质指纹识别算法，开发了一种蛋白质“扩增测序”的新方法（AmproCode），为开发新一代的蛋白质测序方法提供了全新的思路。蛋白质是生命功能的基石，单分子、单细胞水平的蛋白质测序技术能够为科学研究带来突破性的进展，并推动人类疾病诊断和治疗的进步。尽管基于质谱的蛋白质组学技术能够快速、高通量地鉴定生物样品中的蛋白质，但是与更为成熟的核酸测序技术相比，尚不能借助类似聚合酶链式反应（PCR）的技术直接扩增蛋白质分子，低丰度蛋白质的测序依然存在巨大的挑战。近些年，为了解决这一问题，研究者们努力将各类高灵敏的分析技术应用到蛋白质测序领域，例如单分子光学技术、单分子力学技术、DNA纳米技术、纳米孔技术等等。这些单分子蛋白质测序的尝试大多依赖于高灵敏的单分子分析设备。而本工作中，作者则借助氨基酸侧链特异的偶联反应，将DNA“条码”标记到目标氨基酸的侧链上，结合qPCR定量放大DNA信号，实现蛋白质中特定氨基酸的“编码”与“扩增”。同时，作者还为之“量身定做“了蛋白质解析的计算机程序，以分析qPCR定量的氨基酸比例信号，完成对数据库中蛋白质的指认。这个全新的高灵敏蛋白质“扩增测序”技术被命名为AmproCode。作者首先设计了AmproCode技术的蛋白质解析程序。作者用一个个矩阵记录蛋白质组中每条蛋白质的选定氨基酸的比例信息，并计算它们与输入信号矩阵的余弦距离，以评价蛋白质是否被成功鉴定。作者尝试利用计算机模拟评估在此算法下AmproCode技术对蛋白质组的覆盖程度。计算模拟结果表明，四到五类的氨基酸的比例信息便足以成功覆盖超过90%的人类全蛋白质组和分泌蛋白质组。这为AmproCode技术提供了坚实的理论依据。随后，作者综合考虑反应速率、效率、特异性等因素，为AmproCode技术选择了五类氨基酸特异的偶联反应，包括半胱氨酸和马来酰亚胺的反应、赖氨酸和活化酯的反应、甲硫氨酸和氮杂环氧丙烷的反应、天冬氨酸/谷氨酸和胺基的反应、以及酪氨酸和重氮苯甲醛的反应。作者在小分子和多肽上分别测试了上述反应，并且设计了对应的DNA标记策略，完成了多肽上氨基酸侧链特异的DNA标记。其中前四类反应效率较高，作者优先选用它们进行后续的实验，而酪氨酸的反应效率和特异性偏低，作为备选。作者在两条合成的分泌组多肽ELA和URP上展示了AmproCode技术的应用潜力。作者对多肽分别进行了半胱氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸/谷氨酸特异的DNA标记和qPCR定量，获得了它们的比例信息，并借助蛋白质解析程序成功将ELA和URP肽从分泌组数据库中分别指认。AmproCode能够在低至飞摩尔每升的浓度（fmol/L）指认数据库中的目标多肽，比质谱和ELISA灵敏10到10000倍，展示了其超灵敏的蛋白质鉴定能力。如果借助合适的分离与富集技术，AmproCode技术也能用于混合样品中目标蛋白质的识别。作者借助SrtAβ酶从混合物中分离Aβ肽，扩增并定量了其半胱氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸和酪氨酸的比例，并在分泌组数据库中完成了Aβ肽的鉴定，展示了AmproCode技术在生物标志物的检测和发现方面的潜在应用价值。最后，作者再次借助计算机模拟，评估了不同实验参数对AmproCode性能的影响。模拟结果表明，氨基酸定量的误差比较容易影响蛋白质识别的成功率，但是标记定量更多的氨基酸则能够显著削弱实验误差的影响，提高 AmproCode技术的鉴定成功率。因此，在未来利用更多氨基酸特异的化学反应标记并定量更多种类的氨基酸，能够显著提升AmproCode技术的准确性、对蛋白质组覆盖率和应用普适性。综上，本工作开发了一种蛋白质“扩增测序”新技术——AmproCode。作为一种将蛋白质转化为可扩增分子的突破性技术，它为开发下一代蛋白质测序技术提供了全新的思路，在未来可能推动单细胞蛋白质组学以及临床标志物鉴定的技术突破。作者也认为这项工作能够吸引更多化学家关注蛋白质科学，开发更多氨基酸特异的化学反应，为蛋白质测序以及蛋白质化学生物学的提供更多优秀的新工具。
[学术文献 ] 北京市生物结构前沿研究中心等揭示CRISPR-Cas9系统演化 进入全文
Nature
2024年5月29日，清华大学北京市生物结构前沿研究中心刘俊杰课题组与中科院大学白杨课题组合作在Nature发表题为“Pro-CRISPR PcrIIC1-associated Cas9 system for enhanced bacterial immunity”的研究论文。在这项研究中，科学家们发现了一种新型的CRISPR-Cas9系统，即Pro-CRISPR PcrIIC1相关联的Cas9系统，它能显著增强细菌对噬菌体的免疫能力。通过对2,062个完整的Cas9位点的分析，研究人员预测了它们的相关蛋白结构，并揭示了II-C型Cas9的三种结构增长轨迹。研究发现，较大的II-C Cas9s倾向于在其位点内存在新的相关基因（NAGs）。特别地，Chryseobacterium物种中的CbCas9含有一个新颖的β-REC2结构域，并能与NAG编码的CRISPR-Cas系统促进蛋白PcrIIC1形成异源四聚体复合物。这种CbCas9-PcrIIC1复合物不仅显示出增强的DNA结合和切割活性，还对原间隔序列邻近基序（PAM）具有更广泛的兼容性，对错配的容忍度提高，并且相比单独的CbCas9，其抗噬菌体免疫能力也得到了提升。研究者们利用AlphaFold2预测了II-C Cas9s的结构，并开发了一种结构增长轨迹（SGT）分析方法，以评估Cas9s的结构差异和变化趋势。通过比较不同Cas9s的三维结构，研究人员发现了多样化的结构细节，并提出了Cas9s可能通过特定的热点区域插入新的结构元素来适应NAG编码蛋白的招募。此外，PcrIIC1作为一种NAG编码的非毒性核酸酶，在CbCas9介导的DNA干扰中起到了积极作用，增强了CbCas9的DNA结合亲和力，放宽了对PAM的要求，并促进了CbCas9对靶序列的入侵。这些发现不仅为理解CRISPR-Cas系统的多样性和进化提供了新的视角，也为进一步开发和优化CRISPR-Cas9系统在基因编辑和治疗中的应用提供了潜在的新策略。
[学术文献 ] 美国伊利诺伊大学开发选择性靶向革兰氏阴性菌的抗生素 进入全文
Nature
2024年5月29日，美国伊利诺伊大学厄巴纳-尚佩恩分校病理生物学系Gee W. Lau与Paul J. Hergenrother在Nature发表题为“A Gram-negative-selective antibiotic that spares the gut microbiome”的研究论文。在这篇文章中，研究人员设计并发现了一种名为lolamycin的新型抗生素，它专门针对革兰氏阴性细菌，同时对肠道微生物群的影响较小。这种抗生素通过靶向细菌的脂蛋白转运系统来发挥作用，这一系统在革兰氏阴性细菌中是特有的，而在革兰氏阳性细菌和人类共生细菌中则不存在。Lolamicin在实验室和动物模型中显示出对多种耐药的革兰氏阴性临床分离株具有活性，并且在小鼠模型中能有效治疗肺炎和败血症。特别值得注意的是，lolamycin在选择性杀死致病性革兰氏阴性细菌的同时，能够保留肠道中的共生细菌，这有助于预防由艰难梭菌（Clostridioides difficile）引起的二次感染。这一特性对于当前抗生素治疗中常见的肠道微生物群失衡问题具有重要意义。此外，研究人员还通过分子建模技术研究了lolamycin的结合位点，并发现其与已知的脂蛋白底物的结合位点重叠，这进一步证实了其靶向脂蛋白转运系统。Lolamicin的开发为未来微生物群落非干扰性抗生素的设计提供了蓝图，这种双重选择性策略可能成为开发其他针对特定病原体的窄谱抗生素的模式。研究人员提出，通过进一步的化学合成和优化，可以提高lolamycin的抗性频率，并可能将其与其他抗生素联合使用，以增强其治疗效果。
[学术文献 ] 挪威生命科学大学提出利用细菌减少氧化亚氮排放方法 进入全文
Nature
2024年5月29日，挪威生命科学大学Wilfried Winiwarter与Lars R. Bakken团队在Nature发表题为“Unlocking bacterial potential to reduce farmland N2O emissions”的研究论文，研究提出了一种创新技术，通过利用有机废物作为基质和载体，筛选出能在土壤中生长的N2O呼吸细菌Cloacibacterium sp. CB-01，以减少农田土壤中N2O（一种温室气体）的排放。研究发现，使用CB-01处理的生物气体消化废渣作为肥料，可以显著降低N2O排放量，减少幅度达到50-95%，具体取决于土壤类型。CB-01的持久性和土壤中的稳定性是其减少N2O排放的关键因素，而非其生物动力学参数。通过在欧洲范围内推广这项技术，预计可以减少5-20%的人造N2O排放，如果考虑其他有机废物，减排量可能更大。研究还回顾了氮肥对农业生产的历史性贡献，并指出过量使用氮肥导致的氮气损失对环境造成了负面影响，包括温室气体N2O的排放。为了减少这些排放，研究提出了改善农业生态系统氮利用效率的方法，并通过政策工具和新兴技术来实现。此外，通过增强土壤微生物群落中N2O还原酶NosZ的活性，可以进一步降低N2O排放。CB-01作为一种非反硝化N2O呼吸细菌（NNRB），在缺氧条件下能有效减少N2O。实验室和田间实验表明，CB-01在土壤中的生存能力和对N2O排放的减少效果具有持久性。通过量化PCR技术监测CB-01在土壤中的丰度，发现其数量在土壤中能够持续较长时间，尽管随时间逐渐下降。最后，研究探讨了在不同土壤和环境条件下CB-01对N2O排放的影响，发现即使在pH值较低的酸性土壤中，CB-01也能显著减少N2O排放，这归因于消化废渣提高了土壤pH值。这些发现为农业土壤中N2O排放的生物工程提供了新的视角，并为未来减少全球N2O排放提供了潜在的解决方案。
[学术文献 ] 云南师范大学祝光涛团队完成杂合二倍体马铃薯两套单倍型端粒到端粒（T2T）基因组的组装和注释 进入全文
Plant Communications
2024年5月27日，由云南师范大学祝光涛团队联合云南大学彭城团队在Plant Communications在线发表题为“The haplotype-resolved T2T genome assembly of the wild potato species Solanum commersonii provides molecular insights into its freezing tolerance”的研究论文。该论文完成对杂合二倍体马铃薯两套单倍型端粒到端粒（T2T）基因组的组装和注释，并揭示了此马铃薯耐冻性的分子机制。研究团队利用单分子测序技术HiFi（~30x）和ONT（~41x）结合Hi-C（~70x）技术，成功组装了高质量的S. commersonii基因组。该基因组的两个单倍型（Hap1和Hap2）的总长度分别为707.40 Mb和712.10 Mb，contig N50分别为 48.90 Mb和55.24 Mb。随后鉴定出47个端粒，通过ChIP-seq定位到24个着丝粒区域，长度在0.81 Mb - 5.47 Mb之间。该基因组包含67.27%的重复序列。在两个单倍型中，分别注释到了38,805和38,237个蛋白编码基因，功能基因注释率高达92.85%和93.00% （图1 A）。通过对茄属19个物种的单拷贝基因构建的系统发育树，发现S. commersonii于327万年前与其他物种分化，并发生了大量基因家族扩张和收缩事件。另外，通过转录组的分析发现此材料在冷冻胁迫处理中显著上调的基因富集在已知的冷响应途径中，如MAPK信号通路、谷胱甘肽代谢途径和细胞色素P450途径等。特别是，MAPK激酶和细胞色素P450在温度感知和信号传导中起关键作用。此外还发现在植物耐冻中具有关键作用的C-repeat Binding Factor（CBF）转录因子也显著上调。该发现进一步解释了S. commersonii的耐冻机制。后期通过对野生种的遗传解析和种质创新，将有望大幅度提升栽培马铃薯的耐冻性。
