苏黎世大学等揭示TTYH2与APOE相互作用促进内体脂质转移

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来源：

Nature

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09200-x

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-06-25

摘要：

2025年6月25日，苏黎世大学生物化学系和奥地利应用科学上奥地利大学等机构的研究团队在《Nature》上发表题为“Interactions between TTYH2 and APOE facilitate endosomal lipid transfer”的研究论文该研究揭示了Tweety同源蛋白2（TTYH2）与载脂蛋白E（APOE）之间的相互作用能够促进内体中的脂质转移为理解脂质在细胞内的运输机制提供了新的视角背景知识TTYH家族是一类真核生物膜蛋白其结构特征表明可能参与脂质在可溶性载体和细胞膜之间的转移但此前缺乏实验证据支持这一功能载脂蛋白E（APOE）是一种在脂质运输中起关键作用的蛋白质尤其在大脑中它负责在星形胶质细胞和神经元之间转运磷脂和胆固醇APOE有三种亚型（APOE2、APOE3和APOE4）其中APOE4是阿尔茨海默病遗传易感性的主要决定因素研究方法研究者通过筛选合成纳米抗体（sybodies）库成功筛选出两种能够特异性结合人类TTYH2的纳米抗体Sb1和Sb2利用冷冻电镜（cryo-EM）技术解析了TTYH2与Sb1或Sb2复合物的结构揭示了TTYH2在细胞膜中的二聚体结构以及与纳米抗体的结合位点进一步通过免疫共沉淀实验发现APOE是TTYH2的相互作用伙伴并且两者在内体中共同定位通过亚细胞分离实验和免疫细胞化学实验研究者证实了TTYH2和APOE在内体中的共定位关系实验结果表明在HEK293细胞和小鼠神经母细胞瘤（N2A）细胞中TTYH2和APOE在内体分数中共同定位通过免疫荧光显微镜观察到TTYH2在细胞内的斑点状分布与内吞的APOE和内体标记物RAB9重叠进一步证实了TTYH2在内体中的定位研究者还通过单分子力谱（SMFS）技术直接测量了TTYH2与APOE之间的相互作用力发现两者之间的解离速率常数（koff）约为1 s−1表明它们之间的结合相对稳定结构研究方面研究者解析了TTYH2与去脂化APOE复合物的冷冻电镜结构揭示了APOE与TTYH2相互作用的位点位于TTYH2的胞外域这一位点面向内体腔室进一步解析了TTYH2与APOE脂蛋白颗粒复合物的结构发现脂蛋白颗粒与TTYH2的胞外域结合并且其脂质部分与TTYH2的疏水腔室相邻这一结构特征有利于脂质从脂蛋白颗粒向细胞膜的转移功能验证方面研究者通过体外脂质转移实验发现TTYH2能够显著加速脂质从APOE脂蛋白颗粒向细胞膜的转移在含有85%二棕榈酰-sn-甘油-3-磷酰胆碱（DPPC）的脂质体系统中TTYH2介导的脂质转移速率比空脂质体提高了14倍而TTYH3的这种加速作用则相对较弱这些结果表明TTYH2在促进脂质从APOE脂蛋白颗粒向细胞膜转移过程中发挥着重要作用讨论该研究首次揭示了TTYH2与APOE之间的相互作用及其在内体脂质转移中的功能这一发现不仅为理解脂质在细胞内的运输机制提供了新的视角而且可能对大脑中脂质代谢和神经退行性疾病的研究具有重要意义尽管APOE在脂质运输中的作用已被广泛研究但其在细胞内特别是内体中的具体机制尚不清楚本研究通过多种实验方法揭示了TTYH2与APOE之间的相互作用以及TTYH2在脂质转移中的催化作用为未来相关领域的研究提供了新的方向和思路。