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[学术文献 ] 南京农大揭示微生物塑造捕食者体型大小生态学机制 进入全文
PNAS
2024年12月17日，南京农业大学科研团队揭示了微生物多样性如何塑造捕食者体型大小的生态学机制，挑战了传统微型生态系统中捕食-被捕食关系以毒性为主导的假说。相关成果以题为“Metabolites limiting predator growth wane with prey biodiversity”发表在国际权威期刊《PNAS》。捕食-被捕食关系是生态系统适应性演化和功能的重要驱动力。然而，在复杂的土壤微生物群落中，传统观点认为有毒代谢物是决定捕食者生长的关键因素。本研究基于122种已测序的细菌组成的合成群落，设计了单一物种到50种物种的多样性梯度，并引入4种线虫捕食者，通过测量超过15,000个线虫个体，系统探索了微生物群落特征对捕食者体型的影响。研究发现：1）在单一物种环境下，猎物的次生代谢物是捕食者体型的主要决定因素；2）在高微生物多样性环境中，猎物的体型大小成为预测捕食者体型的关键因素，而次生代谢物的重要性显著下降；3）捕食者更倾向于捕食大型微生物，这是捕食者适应多样性环境的生态学策略，体现了捕食者与猎物间的“大小匹配”关系。这一突破性研究首次揭示了捕食者与猎物之间的性状依赖性互作在微生物多样性梯度下的动态变化，挑战了传统毒性假说，并强调在多物种生态系统中，捕食者-猎物关系更受猎物体型等形态特征的驱动。该研究不仅为土壤微生物食物网的动态预测提供了新的视角，还为基于基因组数据的精准营养网络模型的构建奠定了基础。本研究由沈其荣院士团队和胡锋教授团队合作完成。
[学术文献 ] 农科院作科所合作提出基于深度学习的作物全基因组表型预测模型Cropformer 进入全文
Plant Communications
2024年12月16日, 中国农科院作科所种质信息课题组和中国农业大学农学院小麦研究中心联合在Plant Communications在线发表了题为Cropformer: An Interpretable Deep Learning Framework for Crop Genome Prediction的研究论文，提出了整合卷积神经网络与多头自注意力机制的全基因组表型预测新模型Cropformer。该模型在多种作物不同表型预测任务上都表现出稳定优异性能，同时可以通过提取关键权重因子辅助基因挖掘，为作物全基因组选则育种、种质资源应用潜力评估等领域提供了新工具。
[学术文献 ] 武汉大学构建功能核酸构架平台策略揭示微生物互作机制 进入全文
Science Advances
2024年12月13日，武汉大学化学与分子科学学院袁荃教授团队在Science Advances发表题为“Framework nucleic acid strategy enables closer microbial contact for programming short-range interaction”研究论文。自然界中，生命体都不是孤立存在的，而是通过密集的细胞相互作用连接在一起，形成复杂的生态相互作用网络。这种细胞相互作用在细胞间信号传递以及疾病发生发展等过程中扮演了至关重要的角色。微生物大多是结构简单的细胞，遍布于深海、土壤、空气、动植物等地球的各个角落，是最早的生命形式之一。由黏附素等内源性化学分子介导的细胞种内或种间相互作用是驱动其群落结构和功能的关键。这种相互作用在地球化学循环、生态环境演变、生命健康等领域均扮演了至关重要的角色。精准编码并探索微生物种内或种间相互作用，有助于深入理解微生物群落功能与行为，对揭示微生物相互作用与疾病发生发展之间的关系，指导微生物代谢调控等具有重要意义。作为编码所有生命形式信息的化学分子，核酸具有易于合成、结构可预测、灵活可编程等优点，可以在纳米尺度上编程执行特定的功能，引起了研究者的广泛关注。基于核酸分子独特的性质与功能，通过自组装策略，研究团队发展了一种功能核酸纳米框架平台，该平台结合了四个功能模块，包括特异性靶向识别模块、空间距离调控模块、钥匙-锁链接模块、光学报告模块。通过灵活的调控靶向核酸分子序列以及核酸四面体框架大小，可实现微生物相互作用的特异性精准编码。利用所构建的功能核酸纳米框架平台，该研究以铜绿假单胞杆菌种内相互作用为研究模型，结合转录组学等分析手段，发现铜绿假单胞杆菌种内空间组装可作为群体感应表面传感的菌毛、鞭毛蛋白的表达，提高铜绿假单胞杆菌响应群体感应信号分子高丝氨酸内酯响应的能力，进而促进了铜绿假单胞杆菌群体感应信号通路的进行，诱导毒力因子包括绿脓素、碱性蛋白酶、鼠李糖的产生。这种基于微生物间相互作用产生的毒力因子代谢异质性使得其对人体肺泡细胞促炎免疫因子的产生同样具有不一样的影响。此外，利用所构建的功能核酸框架平台，该研究成功编码了更为复杂的铜绿假单胞杆菌-大肠杆菌种间相互作用模型。总的来说，此研究所提出的功能核酸框架平台策略有望为编码复杂的相互作用提供新的思路，为揭示不同类型的微生物相互作用及代谢空间异质性机制研究提供技术支撑，有望用于功能性多细胞体系设计以及疾病治疗等应用领域。
[学术文献 ] 中科院动物所发现蚜虫共生菌重要机制 进入全文
PNAS
2024年12月10日，中国科学院动物研究所孙玉诚研究组在美国科学院院刊PNAS上发表题为“A complete DNA repair system assembled by two endosymbionts restores heat tolerance of insect host”的研究论文，发现蚜虫兼性共生菌Serratia通过与初级共生菌Buchnera形成互补的DNA错配修复系统，降低初级共生菌基因组的突变发生频率，提高热胁迫下小热激蛋白ibpA的转录效率，抑制菌胞细胞骨架actin发生变性聚集，从而增强蚜虫种群的高温耐受力。研究发现，Buchnera编码的小热激蛋白ibpA是维持菌胞热稳定性和蚜虫高温耐受力的关键蛋白。在蚜虫经历热胁迫后，ibpA与菌胞的细胞骨架actin发生互作，避免actin变性聚集，从而提高菌胞热稳定性。然而，ibpA启动子区连续11个腺苷酸极易发生单核苷酸缺失突变，不利于ibpA的热诱导表达。兼性共生菌Serratia的侵染可以显著降低Buchnera基因组中的突变频率，抑制ibpA启动子区单核苷酸缺失的产生，从而维持ibpA热诱导效率，提高蚜虫的高温适应性。进一步研究表明Serratia编码的DNA错配修复核心蛋白mutH，能够弥补该基因在Bucherna基因组中的缺失，进入菌胞与Buchnera编码的错配修复关键蛋白mutL和mutS组建完整的、有活性的DNA修复系统。借助这种异源组建的错配修复系统，识别和矫正Buchnera DNA复制过程中的错配，有效降低SNP和Indel出现的频率，帮助ibpA修复启动子区域连续11个腺苷酸产生的点突变，提升高温下分子伴侣的转录效率。该研究明确了蚜虫两种共生菌在DNA错配修复系统上的功能互补，降低共生菌热激蛋白的突变频率，进而促进蚜虫种群的高温适应性。
[学术文献 ] 中科院上海药物所利用AAV递送RNA编辑工具治疗MDS 进入全文
Nature Neuroscience
2024年12月12日，辉大基因/中国科学院上海药物所杨辉团队及临港实验室胥春龙在Nature Neuroscience发表题为An RNA editing strategy rescues gene duplication in a mouse model of MECP2 duplication syndrome and nonhuman primates 的研究论文。该研究通过单次侧脑室注射方式，使用单个腺相关病毒 (AAV) 载体递送辉大基因专有的高保真、高活性的RNA编辑工具hfCas13Y及MECP2基因的引导RNA (gRNA)，在MDS小鼠模型和野生食蟹猴模型中实现了大脑内hfCas13Y和MECP2 gRNA的稳定、持久表达。同时大脑MECP2基因的表达被敲低至生理性可接受的水平，显著改善了人源化MDS小鼠的运动功能、焦虑抑郁样行为、学习和记忆能力、社交功能，并延长了生存时间。这一研究为后续临床试验提供了坚实的科学基础。目前，临床试验已正式启动（NCT06615206）。本研究旨在筛选高效且特异的RNA编辑工具和gRNA以高效敲低MECP2。研究人员基于辉大基因自主研发的AI驱动 HG-PRECISE®平台，通过体外细胞实验中筛选出高保真、高活性的RNA编辑工具——hfCas13Y。随后，在细胞系中针对人、猴、小鼠MECP2 mRNA的保守同源区域筛选出的gRNA，该gRNA可将MECP2 mRNA水平降低至90%以上，且未观察到明显的脱靶效应。为评估hfCas13Y-gMECP2对携带人源MECP2基因的MDS转基因小鼠模型（下称MDS小鼠）的治疗效果，研究人员将hfCas13Y-gMECP2装载到单个AAV载体中，并通过侧脑室注射，将不同剂量的AAV递送到新生的雄性MDS小鼠脑内。给药4周后，MDS小鼠大脑皮层、纹状体和海马组织中的MECP2 mRNA和蛋白水平均显著敲低。最高剂量下AAV将MECP2表达水平敲低至接近野生小鼠水平。免疫荧光染色和单细胞RNA测序结果进一步显示，在单个神经元水平上，最高剂量的AAV将大脑皮层中的MECP2表达敲低至野生小鼠Mecp2表达水平的35-75%，达到有效治疗MDS且避免引发Rett综合征 (RTT) 的最佳范围。大脑皮层的RNA测序结果表明，给药4周和48周后，MDS小鼠大脑皮层中异常基因表达模式恢复至与野生小鼠相似。行为学评估显示，注射AAV 8周后，MDS小鼠的运动功能、焦虑抑郁样行为、社交行为及学习和记忆能力恢复至野生小鼠水平，并持续至26周。最高剂量下治疗后的MDS小鼠的生存时间显著延长。长期安全性评估证实，该剂量在MDS小鼠中未表现出安全性风险。此外， AAV-hfCas13Y-gMECP2在成年MDS小鼠中也表现出显著的疗效。最后为了验证AAV-hfCas13Y-gMECP2在降低食蟹猴大脑中MECP2表达水平的有效性，研究人员通过侧脑室注射的方式，将不同剂量的AAV-hfCas13Y-gMECP2递送到成年雄性食蟹猴大脑中。注射6-8周后，结果显示hfCas13Y在整个大脑中广泛分布，并呈现剂量依赖性。同时，不同剂量组的食蟹猴大脑中MECP2 mRNA的平均表达水平显示出下降低趋势，尤其在高剂量AAV给药组中，野生食蟹猴大脑内的MECP2 mRNA和蛋白表达均显著下降。以上结果表明，AAV-hfCas13Y-gMECP2能够有效降低非人灵长类动物大脑内的MECP2水平。此外，研究还检测了与MECP2下游调控相关的分子GDF11在高剂量AAV治疗后的变化。GDF11是一种潜在的MDS疾病生物标记物，在MDS中其表达水平升高，而在RTT中则降低。在本研究中，研究人员检测量了食蟹猴脑脊液中GDF11蛋白含量，发现高剂量AAV给药后，不同时间点脑脊液中GDF11蛋白水平均有所降低。这进一步支持了AAV-hfCas13Y-gMECP2在调节与MECP2相关的分子通路方面的潜力，并为其治疗MDS提供了更为广泛的机制基础。
[学术文献 ] 中国科学技术大学揭示Hsp90新机制 进入全文
Nature Communications
2024年12月11日，中国科学技术大学生命科学与医学部黄成栋教授团队在《Nature Communications》期刊发表了题为《The Dynamic Triage Interplay of Hsp90 with its Chaperone Cycle and Client Binding》的研究论文。该研究通过运用液体核磁共振（NMR）技术，在原子级分辨率下首次详细解析了Hsp90分子伴侣在ATP循环过程中的多层面动态行为，阐明了其构象变化、客户蛋白结合及能量屏障调控之间的协同作用。这些发现不仅增进了对Hsp90功能机制的理解，也为基于此分子伴侣的抗癌药物研发提供了重要的理论支持。热休克蛋白90（Hsp90），作为细胞内的一个关键分子伴侣，参与调控超过10%的人类蛋白质组，涵盖多种重要蛋白质如激酶、E3连接酶和转录因子等。它在细胞信号传导路径和蛋白质稳态维持中扮演着核心角色，因此成为癌症研究领域的一个重要靶点。然而，由于Hsp90动态机制的复杂性，对其具体作用机制的认识仍然有限。本项研究选择了大肠杆菌中的Hsp90同源物HtpG作为模型系统，并利用液体NMR技术，在原子分辨率水平上全面分析了HtpG溶液中的构象动力学。研究结果显示，HtpG在ATP结合后能够实现多种构象间的动态平衡，并经历从开放到闭合的构象转变；而ATP水解则促使HtpG进入更为稳定且紧凑的状态。此前的研究已经表明，在ATP驱动的循环过程中，HtpG表现出类似一个灵活精密的‘纳米机械夹钳’的行为，通过周期性的开合来执行其功能（NSMB, 2024）。本研究进一步深化了这一认识，揭示了HtpG在整个循环的不同阶段不仅存在明显的构象差异，而且每种构象都具有独特的动态特征，从而高效地介导底物蛋白的折叠与激活。此外，研究还发现，当HtpG与底物蛋白结合时，会触发一种“全局动态联动”的机制，这种机制将局部相互作用的信号传播至整个分子的其他区域，降低了从一个构象转换到另一个功能性构象所需跨越的能量障碍。同时，这种联动效应改变了构象的热力学平衡，并延长了HtpG辅助底物蛋白折叠与激活的有效时间窗口。这项工作显著提升了我们对Hsp90分子伴侣动态功能机制的认知，并为针对该分子伴侣开发抗癌药物提供了理论基础。通过在原子分辨率上首次展示大型分子伴侣在不同时间尺度上的构象演变，该研究也证明了液体NMR技术在解析复杂动态分子机器方面的重要潜力。
