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[前沿资讯 ] DeepMind发布用于新型蛋白质设计的AlphaProteo 进入全文
Google DeepMind
2024年9月5日，Google Deepmind团队上线最新论文“De novo design of high-affinity protein binders with AlphaProteo”推出了一种用于设计「与目标分子结合更紧密」的新型蛋白质的 AI 系统 AlphaProteo。在测试的 7 种靶蛋白上，AlphaProteo 的实验成功率更高，在湿实验室中测试中，9% 到 88% 候选分子成功结合，这比其他方法高出 5 到 100 倍。而且，比现有最佳方法的结合亲和力高出 3 到 300 倍。仅需一轮中等通量筛选且无需进一步优化，AlphaProteo 便可生成适用于多种应用的「即用型」结合剂。它可以帮助科学家更好地了解生物系统如何运作，节省研究时间，推进药物设计等等。在论文中，DeepMind 团队介绍了 AlphaProteo 蛋白质设计系统，并表明它可以设计从头蛋白质结合蛋白，该系统具有以下优势：1、高成功率：通过筛选数十种设计候选物可以获得稳定、高表达和特异性的结合物，从而无需使用高通量方法。2、高亲和力：对于除一个目标之外的每个测试目标，最佳结合剂具有亚纳摩尔或低纳摩尔结合亲和力（KD），从而最大限度地减少了下游亲和力优化所需的劳动力。3、整体优势：使用单一设计方法，无需复杂的人工干预，即可成功获得针对一系列具有不同结构和生化特性的靶标的结合剂。能够与靶蛋白紧密结合的蛋白质结合剂很难设计。传统方法耗时巨大，需要多轮大量的实验室工作。在创建结合剂后，它们还需要进行大量额外的实验从而优化结合亲和性。AlphaProteo 经过蛋白质数据库 (PDB) 中的大量蛋白质数据和 AlphaFold 中的 1 亿多条预测结构的训练，已经了解了分子相互结合的无数方式。给定目标分子的结构和该分子上的一组首选结合位置，AlphaProteo 会生成一个候选蛋白质，该蛋白质在这些位置与目标结合。为了测试 AlphaProteo，研究人员设计了针对各种靶蛋白的结合剂，包括两种与感染有关的病毒蛋白 BHRF1 和 SARS-CoV-2 刺突蛋白受体结合域 SC2RBD，以及五种与癌症、炎症和自身免疫性疾病有关的蛋白 IL-7Rɑ、PD-L1、TrkA、IL-17A 和 VEGF-A。AlphaProteo 系统具有极具竞争力的结合成功率和一流的结合强度。对于七个靶点，AlphaProteo 在计算机模拟中生成候选蛋白，这些蛋白在实验测试时与目标蛋白紧密结合。对于一个特定靶标，即病毒蛋白 BHRF1，在 Google DeepMind Wet Lab 中进行测试时，88% 候选分子成功结合。根据测试的靶标，AlphaProteo 结合剂的结合力平均比现有最佳设计方法强 10 倍。对于另一个靶标 TrkA，新结合剂甚至比经过多轮实验优化的针对该靶标的最佳先前设计结合剂更强。与其他设计方法相比，AlphaProteo 针对七种目标蛋白的实验体外成功率。成功率越高，意味着需要测试的设计越少，才能找到成功的结合体。研究人员除了在其湿实验室中进行计算机验证和测试 AlphaProteo 之外，还聘请了 Francis Crick 研究所的 Peter Cherepanov、Katie Bentley 和 David LV Bauer 研究小组来验证其蛋白质结合剂。在不同的实验中，他们深入研究了一些更强的 SC2RBD 和 VEGF-A 结合剂。研究小组证实，这些结合剂的结合相互作用确实与 AlphaProteo 所预测的相似。此外，研究小组还证实了这些结合剂具有有用的生物学功能。例如，一些 SC2RBD 结合剂被证明可以防止 SARS-CoV-2 及其某些变体感染细胞。AlphaProteo 的性能表明，它可以大大减少涉及广泛应用的蛋白质结合剂的初始实验所需的时间。然而，该人工智能系统有局限性，因为它无法针对第 8 个靶点 TNFɑ（一种与类风湿性关节炎等自身免疫性疾病相关的蛋白质）设计成功的结合物。研究人员选择 TNFɑ 来挑战 AlphaProteo，因为计算分析表明设计结合物非常困难。接下来，该团队将继续改进和扩展 AlphaProteo 的功能，最终目标是解决这些具有挑战性的靶点。实现强结合通常只是设计可能对实际应用有用的蛋白质的第一步，在研发过程中还有更多的生物工程障碍需要克服。蛋白质设计是一项快速发展的技术，在各个领域都具有巨大的科学进步潜力，从了解导致疾病的因素，到加速病毒爆发的诊断测试开发，支持更可持续的制造过程，甚至清除环境中的污染物。未来，DeepMind 将与科学界合作，利用 AlphaProteo 解决有影响力的生物学问题并了解其局限性。他们还一直在 Isomorphic Labs 探索其药物设计应用，并对未来的发展感到兴奋。该团队将不断提高 AlphaProteo 算法的成功率和亲和力，扩大它可以解决的设计问题范围，并与机器学习、结构生物学、生物化学和其他学科的研究人员合作，为社区开发负责任、更全面的蛋白质设计产品。相信 AlphaProteo 将为许多生物应用开辟新的解决方案，例如控制细胞信号传导，成像蛋白质、细胞和组织，赋予各种效应系统目标特异性等等。
[学术文献 ] 英国约翰·英纳斯中心与深圳农业基因组研究所等合作揭示孟德尔豌豆遗传基础 进入全文
Nature
2025年4月23日，中国农业科学院深圳农业基因组研究所(岭南现代农业科学与技术广东省实验室深圳分中心)程时锋团队携手英国约翰·英纳斯中心等团队，在《Nature》上发表了题为“Genomic and genetic insights into Mendel’s pea genes”的最新研究成果。该研究结合群体基因组学、数量遗传学和分子生物学等技术手段，成功构建了高分辨率的豌豆单倍型变异图谱和表型变异图谱，首次在分子层面全面揭示了孟德尔豌豆七大性状变异背后的遗传基础。该研究深入探究了孟德尔时代豌豆七对经典性状的遗传架构，揭示了四个已知孟德尔基因的新的等位变异，并解析了三个未被充分研究性状的遗传基础：发现 Chlorophyll synthase (ChlG) 基因上游约100kb的基因组缺失导致gp突变体的黄色荚果表型；找到了导致v和p等位变异的基因，分别是含有Ogre元素插入的MYB基因和具有提前终止密码子的CLE肽编码基因，它们影响了次生细胞壁的增厚和木质化，从而形成可食用荚果；还发现了一个5bp的外显子缺失和一个遗传修饰位点与茎的畸形（fa）表型相关。此外，研究还调查了与多种农艺性状相关的基因和等位基因，例如腋环花色素苷色素沉着、种子大小和“半无叶”形态等，为豌豆的基础研究、生物学和遗传学教育以及育种实践提供了重要基础。
[学术文献 ] 美加利福尼亚大学等揭示蛋白质内无序区域影响mRNA调控基因表达机制 进入全文
Nature
2025年4月23日，来自美国加利福尼亚大学伯克利分校的约瑟夫·H·洛贝尔及尼古拉斯·T·英格利亚实验室在《Nature》发表题目为“Deciphering disordered regions controlling mRNA decay in high-throughput”的研究论文。研究揭示了蛋白质内含有的内在无序区域（IDRs）如何通过影响mRNA稳定性和翻译来调控基因表达的分子机制。通过高通量功能分析和机器学习，研究者们发现芳香族氨基酸在调控mRNA表达中起关键作用，并确定了这些无序区域所依赖的分子特征及生化途径。研究首先通过高通量荧光测定法，系统地评估了酵母蛋白组中无序区域对mRNA翻译和降解的影响，构建了包含约47,000个肽段的文库，发现900个抑制性片段，源自395种不同蛋白。进一步的突变扫描显示，芳香族和疏水性氨基酸在活性基序中富集，且这些基序在不同蛋白中具有不同的大小和组成。机器学习分析表明，芳香族氨基酸是后转录调控功能的强预测因子，通过精确识别关键氨基酸残基和模式，该研究为理解功能失调蛋白中的无序区域如何调控基因表达提供了新的视角。研究还揭示了两类不同的无序区域，一类依赖于短的线性基序，另一类依赖于整体序列组成，这两类区域在突变耐受性和氨基酸组成上存在显著差异。该研究不仅定义了无序区域控制mRNA降解和蛋白合成的分子规则和生化途径，还为未来的基因表达调控研究提供了重要的资源和工具。
[学术文献 ] 安徽农大等首次发现细菌感染“边际效应” 进入全文
Cell
2025年4月21日，安徽农业大学动物医学院曲少奇教授联合中国农业大学朱奎教授、北京大学黄建永研究员及中国科学院深圳先进技术研究院黄术强研究员，在《Cell》发表了题为“Tissue geometry spatiotemporally drives bacterial infections”的研究论文。该研究首次发现了细菌感染“边际效应”，阐明了力学微环境调节细菌感染的分子机制，构建了靶向细菌定殖的药物递送系统，发展了宿主导向抗菌策略，为应对细菌耐药性危机提供了新的思路。该研究综合微生物学、力学生物学、药剂学相关的多学科交叉研究手段，首次发现了病原菌感染呈现明显的“边际效应”，即位于几何限制单层边际的细胞更易被细菌感染，并据此提出了针对性的防控策略。基于对细菌空间特异性定殖模式的深入解析，研发了新型药物递送系统。在三维肠芯片模型中，发现细菌在隐窝结构中优先定殖。通过构建“核-壳”药物递送系统，将抗生素精准递送至肠道隐窝区域，显著降低细菌载量。在建立的小鼠肠道耐万古霉素肠球菌感染模型中，药物递送系统显著提高了抗消化道细菌感染效果，实现了基础与应用研究的融通发展。这一范例不仅展示了基于组织几何结构的精准药物递送策略的可行性，还为进一步发展宿主导向抗菌策略和开拓合理用药新手段提供了重要参考。
[学术文献 ] 中国农大与哈佛大学等合作通过泛基因组揭示苹果属的进化与多样性 进入全文
Nature Genetics
2025年4月16日，中国农业大学、哈佛大学、宾夕法尼亚州立大学等多所高校和科研机构的研究团队在《Nature Genetics》上发表了一篇题为“Pan-genome analysis reveals the evolution and diversity of Malus”的研究论文。该研究通过测序和组装30个高质量的苹果属（Malus）基因组（包括20个二倍体和10个倍体），深入探究了苹果属物种的进化历史和基因多样性。研究揭示了古老的基因复制和转换事件，并定义了六种新的基因组类型，其中包括一种被多倍体物种共享的祖先类型，这有助于发现广泛的杂交信号。基于图谱的泛基因组捕获了共享和物种特异性的结构变异，促进了苹果抗病分子标记的开发。研究还通过分析选择性清除，发现MdMYB5基因的突变在驯化过程中降低了苹果的抗寒和抗病能力。研究显示，苹果属物种起源于亚洲，并在早期历史中在亚洲多样化。通过新构建的苹果属核系统发育树和物种地理分布，研究人员重建了苹果属的生物地理起源，发现其可能从亚洲迁移到地中海、欧洲和高加索地区。此外，多次近期的扩散事件导致几种苹果属物种传播到北美、北欧和非洲。在基因组复制和多样性方面，研究在苹果属早期进化中发现了全基因组复制（WGD）事件的证据，并探讨了这些事件对基因和功能进化的影响。研究还发现了多个杂交事件，这些事件可能对苹果属的基因组多样性和物种辐射起到了重要作用。通过比较52个单倍型解析组装和10个多倍体共识组装与‘富士’共识基因组，研究人员检测到了大量的结构变异（SVs），这些变异在泛基因组中占据了相当大的比例。其中，苹果疮痂病抗性位点Rvi6区域中鉴定出的两个苹果属特定片段，为抗病育种提供了潜在的分子标记。研究还开发了一个名为IntervalConvertor的生物信息学工具，可以将不同参考基因组检测到的选择性清除区域转换为标准基因组坐标，从而在统一的方式下比较和协调来自不同基因组源的选择性清除。通过重新测序337个样本（247个栽培苹果和90个野生样本），研究人员识别了苹果驯化过程中受到选择的基因组区域和相关基因。总体而言，这项研究不仅加深了对苹果属基因组多样性和进化的理解，还为苹果育种和基因研究提供了宝贵的资源和工具，有助于培育具有理想农艺性状的新苹果品种。
[学术文献 ] 哈佛大学与麻省理工大学合作开发全新基因编辑技术STITCHR 进入全文
Nature
2025年4月9日，哈佛医学院与麻省理工学院的Jonathan S. Gootenberg、Omar O. Abudayyeh团队在Nature发表题为“Reprogramming site-specific retrotransposon activity to new DNA sites”研究乱嗯。研究团队利用生物进化中古老的逆转录转座子系统，开发出一种全新的基因编辑技术——STITCHR，实现了从单碱基到12.7kb大片段的无痕整合，为基因治疗开辟了全新路径。该研究聚焦于非长末端重复序列（nLTR）逆转座子在基因组编辑中的潜力，尤其是R2逆转座子家族。研究团队通过计算流程发现了多个新的nLTR逆转座子家族，并在哺乳动物细胞中分析了它们的插入偏好和进化路径。他们发现，来自斑胸草雀（Taeniopygia guttata）的R2逆转座子（R2Tg）可以通过有效载荷工程化来实现重新靶向，在新的基因组位点进行切割、逆转录和无痕插入异源有效载荷。通过将其与CRISPR-Cas9切口酶融合，研究人员提高了R2Tg在新基因组位点的插入效率。进一步的筛选发现了一种名为R2Tocc的R2逆转座子同源物，它具有自然的重新靶向能力，并且在自然28S位点的插入最少。基于此，研究团队开发了一个名为STITCHR（site-specific target-primed insertion through targeted CRISPR homing of retroelements）的系统，该系统能够高效地在新基因组位点进行无痕插入，包括单碱基到12.7千碱基的编辑、基因替换以及使用体外转录或合成RNA模板。STITCHR系统的核心优势在于其能够实现无痕、高效的基因组编辑，且可在分裂和非分裂细胞中应用，具有广泛的研究和治疗应用前景。研究还展示了STITCHR在多种基因组位点的编辑能力，包括单碱基编辑、小片段插入、大基因插入（如BTK、CEP290、HBB、HEXA、OTC和PAH等）以及长达12.7 kb的合成序列插入。此外，STITCHR在非分裂细胞中的插入效率并未受到细胞周期抑制剂的影响，这表明其可能通过不同于同源定向修复（HDR）的机制发挥作用。总体而言，这项研究不仅揭示了nLTR逆转座子的自然重编程机制，还开发了一个强大的基因组编辑工具，为基因治疗和功能性基因组学研究提供了新的可能性。
