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[学术文献 ] 哥伦比亚大学揭示细菌逆转录酶防御病毒机制 进入全文
Nature
2025 年 5 月 28日，美国蒙大拿州立大学微生物学与细胞生物学系Blake Wiedenheft与美国纽约州纽约市哥伦比亚大学生物化学与分子生物物理学系Samuel H. Sternberg研究团队在Nature发表题为“Protein-primed homopolymer synthesis by an antiviral reverse transcriptase”研究论文。研究团队发现，防御相关逆转录酶（DRT9）系统在病毒感染时能够合成一种特殊的DNA同聚物——多脱氧腺苷酸（poly-dA），这一过程由一个非编码RNA（ncRNA）模板引导，且合成的poly-dA与逆转录酶（RT）蛋白共价结合。研究通过筛选、突变分析、生化实验、冷冻电镜结构解析等方法，揭示了DRT9系统的功能和机制。实验结果显示，DRT9系统能够有效防御多种噬菌体，尤其是Tequatrovirus和Tequintavirus属的噬菌体，防御机制涉及程序性细胞死亡。DRT9系统在噬菌体感染时合成poly-dA，这一过程由RT蛋白的酪氨酸残基启动，且需要ncRNA中的多尿苷酸（poly-U）区域作为模板。冷冻电镜结构显示，DRT9 RT-ncRNA复合体形成六聚体结构，每个RT亚基与ncRNA的特定区域相互作用。DRT9的活性受到噬菌体编码的触发因子和宿主编码的抑制因子的共同调控，噬菌体T5的gp58蛋白能够激活DRT9系统，导致poly-dA积累和细胞死亡，而宿主核酸酶ExoI通常降解poly-dA，但在噬菌体感染时，gp58可能通过与ExoI竞争结合poly-dA的3′末端来阻止其降解。研究不仅扩展了对细菌免疫系统的理解，还揭示了逆转录酶在核酸合成和抗病毒防御中的新功能。
[学术文献 ] 华中农业大学提出关联分析Fast3VmrMLM算法 进入全文
Plant Communications
2025年5月22日，华中农业大学章元明教授团队在Plant Communications杂志在线发表了题为“Fast3VmrMLM: A fast algorithm that integrates genome-wide scanning with machine learning to accelerate gene mining and breeding by design for polygenic traits in large-scale GWAS datasets”的论文。本研究巧妙地将全基因组扫描与机器学习等一系列算法相结合，提出了一种适用于SNP标记、bin和基因单倍型、lncRNA类型以及结构变异数据的关联分析Fast3VmrMLM算法，为高效、快速和大数据关联分析提供复杂性状大规模基因挖掘和育种改良新技术，为转录组、表型组和代谢组关联分析提供新工具。将常规关联分析运行时间从数小时缩短至几分钟，且以廉价的服务器设备（20 CPUs，1 TB）可实现大样本（50万个品种200万标记）或海量标记（500个品种1亿分子标记）等大数据关联分析。利用18K水稻等数据集鉴定的所有已知和候选基因构建了产量相关性状遗传网络，并确定了21个“枢纽”基因，为复杂性状重要基因挖掘和育种改良提供新策略和基因资源。在过去20多年，关联分析就像遗传迷境中的罗盘，指引着科学家探索生物体复杂性状的遗传基础。尽管基于混合模型的全基因组扫描在关联分析中已广泛应用，然而多基因性状的遗传解析以及人类疾病防治和作物产量等性状的育种改良仍然迫切地需要更新的方法，以更快的速度、更低的成本和更大的群体，发掘更多可信新基因。本研究提出了一套“全基因组扫描+机器学习”框架。在全基因组扫描的混合模型中，考虑了加性效应和显性效应并控制它们的多基因遗传背景，从而鉴定更多的潜在关联标记；在选择标记鉴定显著关联标记时，利用了机器学习算法构建多基因性状的复杂遗传网络。这一新框架全面考虑所有遗传效应和多基因遗传背景，并充分发挥机器学习在复杂网络关系建模方面的优势，有效突破传统方法在遗传位点检测中的“视野盲区”。为应对日益涌现的作物学大规模数据集，并实现高效、快速、大样本和低成本的关联分析，新框架巧妙整合了7项算法技术，有效缓解了大数据处理所带来的计算资源压力，将GWAS软件可支持的品种规模由传统方法的数千大幅提升至百万级水平。显著降低了对高端芯片等计算设备的依赖，化解了“算力壁垒”与“卡脖子”难题。该框架为经典遗传分析方法在大数据与 AI 时代的可持续发展提供了强有力的技术支撑。在Monte Carlo模拟研究和水稻真实数据中，新方法比现有方法在显性效应、小等位基因替代效应和稀有频率等位点检测方面优势明显。在UK-Biobank规模的模拟数据（50万个品种100万标记）中，新方法检测到了遗传率低至3‱的QTN。在水稻18K数据集的14个性状关联分析中，Fast3VmrMLM挖掘了211个有分子生物学实验证据的已知基因和384个有多组学证据的候选基因；在玉米NCII数据集7个产量相关性状关联分析中，新方法鉴定到了26个已知基因和24个候选基因。在20个CPUs和1TB内存的廉价服务器运算中，新方法的运行时间和内存消耗显著优于现有的高效关联分析软件；500个品种1亿标记关联分析只用1.17小时和97.65 GB内存；UK-Biobank规模数据关联分析只用5.43小时和120.29Gb内存；18K水稻数据关联分析每性状平均只用3.30小时；1439个水稻品种100余万标记数据集每性状平均只用5.07分钟。为应对泛基因组数据的出现和分子生物学研究的要求，拓展了Fast3VmrMLM-Hap和Fast3VmrMLM-mQTL模块，用于鉴定bin和基因的单倍型、lncRNA类型和结构变异与目标性状的显著关联。在大豆结构变异数据集中，挖掘了2个大豆油分含量已知基因。利用新算法在18K和1439水稻数据集中鉴定的所有产量相关性状已知基因和候选基因，通过机器学习算法检测基因间互作并构建了其遗传网络，鉴定了21个有充分的证据和育种价值的关键基因，为水稻多基因性状遗传改良提供新的基因资源与策略。这是经典遗传分析基因网络为智慧育种 5.0 提供核心基因资源的典型案例。
[学术文献 ] 复旦大学揭示了人类身高与基础代谢率共进化的遗传基础 进入全文
Cell Genomics
2025 年 5 月 22日，复旦大学樊少华研究员、李晋研究员和黄河研究员合作在 Cell Genomics发表了题为An ancient regulatory variant of ACSF3 influences the coevolution of increased human height and basal metabolic rate via metabolic homeostasis的研究论文，揭示了人类身高与基础代谢率共进化的遗传基础。作者通过分析英国生物银行（UK Biobank）中约45万人的全基因组关联分析数据，发现了身高和基础代谢率具有显著的遗传正相关，并鉴定了超过6000个共同影响身高和基础代谢率的候选因果突变，分别占到身高和基础代谢率的候选因果突变的19%和29%。有趣的是，这6,000多个身高和基础代谢率所共享的候选因果突变中超过66%的突变携带人类特有突变。在这些突变中，作者发现了一个代谢酶ACSF3相关的人类特有突变rs34590044-A，携带该突变的人类具备更高的ACSF3表达水平、更高的身高和更高的基础代谢率。小鼠实验发现，在常规饲料喂养的情况下，体内过表达ACSF3对小鼠身长和能量代谢率无明显影响；在使用富苏氨酸饲料喂养时，体内过表达ACSF3后小鼠身长增加，能量代谢率上升。反之，在常规饲料喂养的情况下，体内敲除ACSF3引起小鼠身长变短，能量代谢率下降；在使用低苏氨酸饲料喂养的情况下，体内敲除ACSF3对小鼠身长和能量代谢率无明显影响，表明ACSF3通过蛋白代谢影响小鼠身长和能量代谢。苏氨酸是哺乳动物的必需氨基酸，对于哺乳动物的发育和代谢稳态维持有着重要的影响。相比于植物蛋白，动物蛋白中必需氨基酸含量更高并且更易于被吸收。rs34590044-A在人类细胞中，可以提高ACSF3基因的转录和蛋白水平，降低必需氨基酸苏氨酸的毒性代谢产物——甲基丙二酸（Methylmalonate，MMA）的丰度。这一突变在人类从植食到肉食转化中，促进了苏氨酸降解进入三羧酸能量循环，降低了MMA带来的毒性，增强了线粒体活性，从而影响了现代人类的高身高和高基础代谢率这两个现代人类标志性表型的进化。研究者进一步发现，rs34590044-A突变起源于约65万年以前，不存在于26个非人灵长类动物基因组中。然而，该突变在现代人类多个群体中广泛存在，其频率在21%至66%之间。在古代欧洲人群中，该突变的频率受地域和人群迁移融合的影响。此外，在过去的2万年间，rs34590044-A突变受到微弱的正选择，并在约5000年前开始，正选择强度的显著增强。综上，该研究揭示了在人类进化的过程中，遗传因素、环境因素、地域因素通过复杂的互作机制，形成了现代人类的关键生理学表型。除了遗传因素外，膳食的变化和人群的迁移，也对现代人类表型的形成存在重要影响。
[学术文献 ] 浙江大学绘制全球棉花功能基因变异的单倍型图谱 进入全文
Nature Communications
2025年5月21日，浙江大学农学院棉花精准育种团队在Nature Communications上发表了题为“Reveal genomic insights into cotton domestication and improvement using gene level functional haplotype-based GWAS”的研究论文，研究围绕基因这一关键生物学元件中的遗传变异，创新性地开发出基于基因水平的功能单倍型变异（Functionalhaplotype, FH）标记，首次绘制了全球棉花功能基因变异的单倍型图谱。研究结果为解析棉花驯化与改良的遗传机制提供了突破性的工具，对作物高效精准育种具有重要意义。突破传统GWAS限制，精准定位功能基因。传统GWAS依赖单核苷酸多态性（SNP）标记，易受基因组复杂结构和连锁不平衡干扰，导致候选区间冗长、因果基因难以锁定。本研究提出的功能单倍型标记策略，通过整合基因内所有非同义突变信息，将离散的基因组变异转化为反映蛋白质序列及功能差异的“基因单倍型”，实现农艺性状与功能基因的直接关联。这一方法成功将遗传分析对象从单核苷酸多态性变异转变为基因类型变异，在3724份棉花种质中定位到532个具有显著育种潜力的关键基因（Quantitative trait genes，QTGs），极大提升了基因挖掘的精准度。基于FH的GWAS分析结果，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术验证了关键基因GhFAH1的生物学功能，证实其缺失可显著改良包括纤维长度、强度、细度与伸长率在内的纤维品质表现。结合转录组数据，FH标记进一步揭示了基因表达与表型的动态关联，为多性状协同改良提供了理论依据。跨群体高效解析，揭示作物驯化改良的遗传足迹。FH标记在基因水平精准追踪野生种、地方品种与现代品种间的基因流动与选择信号。研究通过分析全球3724份棉花种质（涵盖野生种、半野生种、地方品种及现代栽培品种），首次绘制了棉花基因多样性的全景图谱，揭示了人工选择对纤维品质、产量等性状的关键优异基因的定向驯化规律。此外，基于FH标记成功捕捉到美洲早期品种及现代棉花育种史上基因交流的“热点事件”，为追溯品种改良路径提供了分子证据。多组学验证驱动育种应用，助力智能设计育种。基因功能单倍型分析策略可直接对接“育种5.0”智能设计体系，结合传统SNP-GWAS、FH-GWAS及相关组学验证，通过生物大数据与人工智能深度挖掘优势单倍型和优异基因，实现从基因到品种的精准设计优化。
[学术文献 ] 纽约大学揭示半胱氨酸限制实现快速可逆性减重机制 进入全文
Nature
2025年5月21日，来自纽约大学格罗斯曼医学院等机构的研究团队在《Nature》发表了题为《Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss》的研究论文。该研究通过小鼠实验发现，限制半胱氨酸（cysteine）摄入可在一周内引发高达30%的快速体重减轻，且该效应可逆。机制研究表明，半胱氨酸缺乏会激活综合应激反应（ISR）和氧化应激反应（OSR），导致应激激素GDF15和FGF21水平升高，同时显著降低组织中的辅酶A（CoA）水平，进而抑制线粒体功能并引发代谢重编程。与限制其他必需氨基酸相比，半胱氨酸限制的减重效果最显著，且独立于热量摄入减少。研究还发现，半胱氨酸缺乏促使白色脂肪组织快速“褐变”（browning），并通过尿液排出大量代谢中间产物（如丙酮酸、柠檬酸等），导致能量利用效率降低。这一发现揭示了半胱氨酸在代谢调控中的核心作用，为肥胖及相关代谢疾病的干预策略提供了新方向。
[学术文献 ] 斯坦福大学开发CRISPR-TO实现对活细胞内源性RNA定位的可编程控制 进入全文
Nature
2025年5月21日，来自斯坦福大学生物工程系、遗传学系等多部门的研究团队在《Nature》发表题为《Programmable control of spatial transcriptome in live cells and neurons》的研究论文。该研究开发了一种名为CRISPR-TO的新技术，通过CRISPR-Cas13系统实现对活细胞内源性RNA定位的可编程控制。该技术利用失活的Cas13（dCas13）与亚细胞定位信号或马达蛋白结合，在植物激素ABA诱导下招募目标RNA至特定亚细胞区域。研究显示，CRISPR-TO可将RNA定位至多种亚细胞结构，包括线粒体外膜、p体、应激颗粒等，并在神经元中实现mRNA的局部翻译和轴突再生调控。通过高通量筛选，研究发现Stmn2 mRNA的定位是神经突起生长的关键驱动因素。CRISPR-TO技术为研究RNA定位在细胞功能和疾病中的作用提供了强大的工具，填补了现有成像和测序技术的空白，为活体细胞和生物体内RNA定位的功能性研究开辟了新途径。
