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[学术文献 ] 美加利福尼亚大学等揭示蛋白质内无序区域影响mRNA调控基因表达机制 进入全文
Nature
2025年4月23日，来自美国加利福尼亚大学伯克利分校的约瑟夫·H·洛贝尔及尼古拉斯·T·英格利亚实验室在《Nature》发表题目为“Deciphering disordered regions controlling mRNA decay in high-throughput”的研究论文。研究揭示了蛋白质内含有的内在无序区域（IDRs）如何通过影响mRNA稳定性和翻译来调控基因表达的分子机制。通过高通量功能分析和机器学习，研究者们发现芳香族氨基酸在调控mRNA表达中起关键作用，并确定了这些无序区域所依赖的分子特征及生化途径。研究首先通过高通量荧光测定法，系统地评估了酵母蛋白组中无序区域对mRNA翻译和降解的影响，构建了包含约47,000个肽段的文库，发现900个抑制性片段，源自395种不同蛋白。进一步的突变扫描显示，芳香族和疏水性氨基酸在活性基序中富集，且这些基序在不同蛋白中具有不同的大小和组成。机器学习分析表明，芳香族氨基酸是后转录调控功能的强预测因子，通过精确识别关键氨基酸残基和模式，该研究为理解功能失调蛋白中的无序区域如何调控基因表达提供了新的视角。研究还揭示了两类不同的无序区域，一类依赖于短的线性基序，另一类依赖于整体序列组成，这两类区域在突变耐受性和氨基酸组成上存在显著差异。该研究不仅定义了无序区域控制mRNA降解和蛋白合成的分子规则和生化途径，还为未来的基因表达调控研究提供了重要的资源和工具。
[学术文献 ] 中国农大与哈佛大学等合作通过泛基因组揭示苹果属的进化与多样性 进入全文
Nature Genetics
2025年4月16日，中国农业大学、哈佛大学、宾夕法尼亚州立大学等多所高校和科研机构的研究团队在《Nature Genetics》上发表了一篇题为“Pan-genome analysis reveals the evolution and diversity of Malus”的研究论文。该研究通过测序和组装30个高质量的苹果属（Malus）基因组（包括20个二倍体和10个倍体），深入探究了苹果属物种的进化历史和基因多样性。研究揭示了古老的基因复制和转换事件，并定义了六种新的基因组类型，其中包括一种被多倍体物种共享的祖先类型，这有助于发现广泛的杂交信号。基于图谱的泛基因组捕获了共享和物种特异性的结构变异，促进了苹果抗病分子标记的开发。研究还通过分析选择性清除，发现MdMYB5基因的突变在驯化过程中降低了苹果的抗寒和抗病能力。研究显示，苹果属物种起源于亚洲，并在早期历史中在亚洲多样化。通过新构建的苹果属核系统发育树和物种地理分布，研究人员重建了苹果属的生物地理起源，发现其可能从亚洲迁移到地中海、欧洲和高加索地区。此外，多次近期的扩散事件导致几种苹果属物种传播到北美、北欧和非洲。在基因组复制和多样性方面，研究在苹果属早期进化中发现了全基因组复制（WGD）事件的证据，并探讨了这些事件对基因和功能进化的影响。研究还发现了多个杂交事件，这些事件可能对苹果属的基因组多样性和物种辐射起到了重要作用。通过比较52个单倍型解析组装和10个多倍体共识组装与‘富士’共识基因组，研究人员检测到了大量的结构变异（SVs），这些变异在泛基因组中占据了相当大的比例。其中，苹果疮痂病抗性位点Rvi6区域中鉴定出的两个苹果属特定片段，为抗病育种提供了潜在的分子标记。研究还开发了一个名为IntervalConvertor的生物信息学工具，可以将不同参考基因组检测到的选择性清除区域转换为标准基因组坐标，从而在统一的方式下比较和协调来自不同基因组源的选择性清除。通过重新测序337个样本（247个栽培苹果和90个野生样本），研究人员识别了苹果驯化过程中受到选择的基因组区域和相关基因。总体而言，这项研究不仅加深了对苹果属基因组多样性和进化的理解，还为苹果育种和基因研究提供了宝贵的资源和工具，有助于培育具有理想农艺性状的新苹果品种。
[学术文献 ] 哈佛大学与麻省理工大学合作开发全新基因编辑技术STITCHR 进入全文
Nature
2025年4月9日，哈佛医学院与麻省理工学院的Jonathan S. Gootenberg、Omar O. Abudayyeh团队在Nature发表题为“Reprogramming site-specific retrotransposon activity to new DNA sites”研究乱嗯。研究团队利用生物进化中古老的逆转录转座子系统，开发出一种全新的基因编辑技术——STITCHR，实现了从单碱基到12.7kb大片段的无痕整合，为基因治疗开辟了全新路径。该研究聚焦于非长末端重复序列（nLTR）逆转座子在基因组编辑中的潜力，尤其是R2逆转座子家族。研究团队通过计算流程发现了多个新的nLTR逆转座子家族，并在哺乳动物细胞中分析了它们的插入偏好和进化路径。他们发现，来自斑胸草雀（Taeniopygia guttata）的R2逆转座子（R2Tg）可以通过有效载荷工程化来实现重新靶向，在新的基因组位点进行切割、逆转录和无痕插入异源有效载荷。通过将其与CRISPR-Cas9切口酶融合，研究人员提高了R2Tg在新基因组位点的插入效率。进一步的筛选发现了一种名为R2Tocc的R2逆转座子同源物，它具有自然的重新靶向能力，并且在自然28S位点的插入最少。基于此，研究团队开发了一个名为STITCHR（site-specific target-primed insertion through targeted CRISPR homing of retroelements）的系统，该系统能够高效地在新基因组位点进行无痕插入，包括单碱基到12.7千碱基的编辑、基因替换以及使用体外转录或合成RNA模板。STITCHR系统的核心优势在于其能够实现无痕、高效的基因组编辑，且可在分裂和非分裂细胞中应用，具有广泛的研究和治疗应用前景。研究还展示了STITCHR在多种基因组位点的编辑能力，包括单碱基编辑、小片段插入、大基因插入（如BTK、CEP290、HBB、HEXA、OTC和PAH等）以及长达12.7 kb的合成序列插入。此外，STITCHR在非分裂细胞中的插入效率并未受到细胞周期抑制剂的影响，这表明其可能通过不同于同源定向修复（HDR）的机制发挥作用。总体而言，这项研究不仅揭示了nLTR逆转座子的自然重编程机制，还开发了一个强大的基因组编辑工具，为基因治疗和功能性基因组学研究提供了新的可能性。
[学术文献 ] 河南农大揭示小麦茎基腐病优势病原菌假禾谷镰孢调控植物免疫机制 进入全文
Plant Cell & Environment
2025年4月15日，河南农业大学植物保护学院李洪连教授团队在国际知名期刊《Plant Cell & Environment》上发表了题为“FpCDP1 From Fusarium pseudograminearum Is Recognized as a Novel Pathogen‐Associated Molecular Pattern That Induces Plant Immunity”的研究论文。该研究首次报道了小麦茎基腐病优势病原菌假禾谷镰孢（Fusarium pseudograminearum）分泌的新型激发子蛋白FpCDP1，系统解析了其作为病原相关分子模式（PAMP）激活植物免疫的分子机制，同时揭示了该效应子对病原菌致病具有重要作用的双重功能。小麦全球种植面积超过2.2亿公顷，是仅次于水稻的第二大粮食作物，在保障国家粮食安全和促进农业经济发展中具有举足轻重的地位。然而，由假禾谷镰孢（Fusarium pseudograminearum）引起的小麦茎基腐病近年来在我国小麦主产区呈现快速蔓延态势，已成为制约小麦高产稳产的关键病害之一。目前为止，该病原菌与小麦的互作机制方面的研究还相当少。该团队首次通过假禾谷镰孢鉴定外泌蛋白质组学手段结合实验验证发现：假禾镰孢分泌蛋白FpCDP1能引起本氏烟草和番茄细胞坏死，该过程依赖于细胞膜共受体BAK1；鉴定到FpCDP1蛋白中一段21个氨基酸的短肽为激活植物免疫的关键功能域；同时发现效应子CDP1在病原真菌中非常保守，多种病原真菌的同源蛋白都能诱导植物免疫反应。遗传学实验证实FpCDP1是假禾谷镰孢中对致病过程重要的调控因子。本研究不仅解析了假禾谷镰孢效应子激发植物免疫的机制，其鉴定的免疫激活短肽更为开发新型植物免疫诱抗剂奠定了分子基础，对小麦茎基腐病的绿色防控具有重要的理论意义和应用价值。
[学术文献 ] 扬州大学和德国波恩大学合作发现玉米侧根伸长重要转录因子 进入全文
Science Advances
2025年4月11号，扬州大学徐辰武，李鹏程和德国波恩大学于鹏共同通讯在Science Advances在线发表题为“Natural variation in a cortex/epidermis-specific transcription factor bZIP89 determines lateral root development and drought resilience in maize”的研究论文。该研究通过整合全转录组关联研究和单细胞RNA测序数据，作者鉴定出一个碱性亮氨酸拉链（bZIP）转录因子ZmbZIP89，它是侧根伸长的重要调控因子，并描绘了其在皮层/表皮细胞类型中的空间表达模式。玉米（Zea mays L.）是一种具有高度复杂根系结构的谷物作物。此外，其养分吸收和抗逆性在很大程度上取决于侧根的形成和空间分布。从自然生境到农业系统，驯化和当地适应重塑了根系的发育和功能。迄今为止，多项研究提供了正向和反向遗传学证据，证明了根系结构和功能的分子基础，这些部分受到环境因子特别是非生物胁迫的调控。然而，在谷物中，关于单子叶植物如何配置细胞模式和分化，以及发达的根系结构在多大程度上适应胁迫的问题仍相对未知。这些遗传和分子信息对于理解根系适应不断变化环境的潜在价值，以及随后开发对未来气候挑战具有抗逆性的作物品种至关重要。玉米具有复杂的根系，包括胚原基根、胚原基根、胚后茎生根以及侧根。纵向来看，主根可分为三个发育区（即分生区、伸长区和分化区）。所有玉米根类型共享一个共同的解剖学组织，包括表皮、皮层、内皮层和中柱，其中含有中柱鞘、韧皮部和木质部。主要的细胞类型，包括中柱鞘细胞和内皮层细胞文件，参与单个侧根的起始和伸长，最终塑造根系结构和功能。早期中柱鞘细胞的RNA测序分析表明，植物激素和特定转录因子（TFs）决定了玉米侧根的形成和功能。最近，这些基因的功能特征已通过反向遗传学方法进行了描述。然而，与模式植物拟南芥不同，谷物作物需要其引发的中柱鞘细胞和分化的侧根原基穿透数层皮层细胞以产生成熟的侧根。如果使用经典的遗传或分子方法掩盖了不同细胞类型之间表达固有的异质性，那么确定哪种细胞类型和发育过程是根系结构和功能的主要决定因素是具有挑战性的。单细胞RNA测序（scRNA-seq）的最新进展彻底改变了植物根系发育的探索，使得能够鉴定出参与根系生长和发育的细胞类型特异性基因、通路和调控网络。几种激素，如乙烯和油菜素内酯，在影响拟南芥表皮和皮层细胞层内的根系发育中发挥着关键作用。已鉴定出几种经典的ABF2和ABF3转录因子为内皮层细胞中的硝酸盐响应性功能调节因子。在玉米中，已构建了单细胞分辨率的根系图谱，揭示了SHORT-ROOT信号通路调节皮层层数，从而决定了谷物根系解剖结构的独特复杂性。尽管取得了这些进展，但谷物中参与根系发育和胁迫适应的细胞类型特异性调节因子和基因调控网络仍有待充分阐明。群体遗传学为探索根系遗传学并将这些见解转化为作物改良和可持续农业策略提供了强大的框架。作者利用357个玉米自交系的转录组数据和基于玉米参考基因型B73的scRNA-seq分析结果，生成并整合了全转录组关联研究（TWAS）数据。作者鉴定了几个参与玉米根系发育复杂数量性状的关键调节基因。特别是，作者将ZmbZIP89鉴定为影响侧根发育的关键转录因子，并绘制了其在皮层/表皮细胞中的空间表达模式。作者进一步建立了ZmbZIP89介导的调控网络，并证明ZmbZIP89激活过氧化物酶（POD）基因ZmPRX47的表达，从而促进活性氧（ROS）的产生。ZmbZIP89-ZmPRX47-ROS模块被功能验证为介导根系发育和玉米抗旱性的关键组分。值得注意的是，ZmbZIP89的3′非翻译区（UTR）序列变异提供了侧根发育自然变异与基因表达水平之间的联系。作者的研究为调控根系细胞特异性发育的遗传网络提供了有价值的见解，并为改善玉米根系以增强抗逆性提供了宝贵的基因组资源。
[学术文献 ] 哈尔滨医科大学构建成纤维细胞单细胞图谱 进入全文
Science Advances
2025年4月4日，哈尔滨医科大学顾云燕独立通讯在Science Advances在线发表题为“Fibroblast atlas: Shared and specific cell types across tissues”的研究论文。该研究整合了来自73项研究、涵盖10种组织的249,156个成纤维细胞，构建了成纤维细胞的单细胞图谱。生物系统中分子与物理相互作用的复杂性表明，各种细胞亚型以依赖于上下文的方式执行不同的功能。肿瘤发生的特点是高度异质性，而理解这种异质性的努力在很大程度上仅限于癌细胞，忽略了肿瘤微环境中的那些细胞。成纤维细胞是肿瘤微环境的核心组成部分，通常被认为是通过产生和维持细胞外基质来参与组织稳态和肿瘤发生的细胞。近年来，单细胞RNA测序（scRNA-seq）的应用揭示了成纤维细胞在表型、起源和功能上也具有高度异质性。成纤维细胞异质性背后的机制仍然是癌症研究中的一个活跃领域。特别地，scRNA-seq推动了作者对成纤维细胞异质性的理解，使作者能够以无偏见的方式识别先前未知的成纤维细胞亚型。例如，Öhlund等人在胰腺癌中提出了两种相互排斥且可逆的癌症相关成纤维细胞（CAF）亚型，包括炎性CAF（iCAF）和肌成纤维细胞CAF（myCAF）。他们的scRNA-seq研究进一步证实了iCAF和myCAF的存在，并鉴定了一种先前未知的CAF亚型，命名为抗原呈递CAF。在乳腺癌中，Costa等人使用多色流式细胞术鉴定了四种不同的CAF亚群（CAF-S1至CAF-S4）。随后，他们通过scRNA-seq将CAF-S1进一步分为八种在分子和表型上不同的CAF亚型，这八种CAF亚型可以反映iCAF和myCAF的某些特征。对相同或不同组织的多项研究鉴定了相似的成纤维细胞亚型，但给它们分配了不同的名称，例如乳腺癌中的CAF-S4亚型、胰腺癌中的myCAF亚型和头颈鳞状细胞癌中的HNCAF-2亚型。然而，目前尚不清楚这种现象是否可以扩展到其他癌症类型，CAF亚型的这些共有和特有特征仍然未知。Buechler等人通过整合50个scRNA-seq数据集，在健康和患病小鼠模型中鉴定了两种通用成纤维细胞亚型，并构建了跨17个组织的成纤维细胞图谱。然而，在人类中，成纤维细胞亚型的保守性仅在来自胰腺、结肠和肺组织的五个scRNA-seq数据集中进行了探索。此外，Luo等人整合了人类10种实体瘤类型的12个scRNA-seq数据集，并鉴定了两种正常成纤维细胞亚型和六种CAF亚型。一些研究中相对较少的成纤维细胞数量不足以检测成纤维细胞亚型的全貌，导致一些关键亚型被忽视。此外，先前成纤维细胞亚型与明确定义的成纤维细胞亚型之间的关系尚不清楚。因此，有必要整合尽可能多的scRNA-seq数据集，并系统地剖析和比较不同组织中成纤维细胞亚型之间的关系。在本研究中，作者系统地整合了跨10个组织的73个scRNA-seq数据集，以构建人类成纤维细胞的综合图谱，最终目标是理解成纤维细胞的异质性并阐明成纤维细胞亚型之间的关联。作者鉴定并定义了18种成纤维细胞亚型，并描绘了所有先前建立的主要成纤维细胞亚型。相比之下，作者鉴定了一种先前未知的与表观遗传修饰相关的普遍存在的成纤维细胞亚型，该亚型在空间转录组（ST）数据中倾向于与内皮细胞共定位，并且更容易通过F2R受体受到T细胞的攻击。此外，作者提供了一个在线平台，以促进癌症研究人员进一步探索成纤维细胞的异质性（http://medsysbio.org:3838/fibroblasts/）。
