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[前沿资讯 ] 蛋白质赖氨酸位点精准修饰新路径 进入全文
科学网
2025年9月25日，国科大杭州高等研究院张夏衡实验室与俞飚院士团队合作，在Chem期刊上发表了题为“Rewriting lysine reactivity: Lysine-targeted bioconjugation via biomimetic polarity reversal for diversified biomolecule modification”的研究论文。该研究报道了一种新型仿生氧化脱氨策略，实现了多肽和蛋白质上赖氨酸残基的位点选择性修饰。传统赖氨酸的修饰依赖于赖氨酸残基的亲核性，受其余天然氨基酸残基（如半胱氨酸、组氨酸等）亲核性的影响，之前报道的赖氨酸的修饰方法具有较多的限制。上述研究团队巧妙运用仿生策略，成功实现赖氨酸残基在原位形成具有亲电特性的醛中间体。该中间体能够精准且选择性地与多种携带不同官能团的亲核试剂发生反应进而实现定点赖氨酸修饰。该策略具有优异的生物兼容性和化学选择性，有效突破了传统赖氨酸修饰方法所面临的局限性。
[前沿资讯 ] 中国科学院天津工业生物技术研究所在甲醇脱氢酶的全酶组装机制研究方面取得新进展 进入全文
中国科学院天津工业生物技术研究所
二氧化碳（CO2）资源化利用是全球可持续发展面临的巨大挑战。利用可再生能源将CO2高效转化为甲醇再经生物转化合成众多化学品的杂合固碳方式已成为克服这一挑战的有效举措。然而，当前甲醇生物转化技术的发展仍受限于转化速率与转化率难以协同提升的瓶颈问题，其根源在于缺乏同时具备高能量效率和高催化速率的甲醇氧化还原酶。针对这一关键瓶颈，中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋研究员带领的新酶设计研究团队聚焦于自然界中天然兼具优异的甲醇氧化能量效率和催化速率的吡咯喹啉醌（PQQ）依赖型甲醇脱氢酶（MDH），通过对其由14个基因组成的生物合成基因簇进行理性重构与优化，首次在国际上实现了该酶在模式工业微生物大肠杆菌中的异源合成与正确组装，一举攻克了其长期依赖天然宿主分离纯化的历史性难题。在此基础上，研究团队进一步采用基因缺失与蛋白组分分析相结合的策略，精准鉴定了9个参与MDH合成与组装的关键基因，并发现了一个介导辅因子PQQ与酶蛋白分子精确装配的分子伴侣MxaJ。利用冷冻电镜解析MxaJ与酶蛋白组成的蛋白复合体结构，发现MxaJ通过与酶蛋白PQQ结合口袋上方的loop区相互作用，从而使该口袋得以暴露，进而促进PQQ的结合。这一研究不仅揭示了MDH的生物合成过程及组装机制，更重要的是，为甲醇生物转化技术提供了高性能的“理想生物催化剂”。这一突破性进展将有力驱动甲醇生物转化技术的发展，加速其迈向规模化工业应用的进程。
[前沿资讯 ] 中国科学院天津工业生物技术研究所开发基于深度学习的密码子优化模型DeepCodon 进入全文
中国科学院天津工业生物技术研究所
近日，中国科学院天津工业生物技术研究所江会锋研究员带领的新酶设计研究团队在密码子优化研究方面取得重要进展。研究团队开发了一种基于深度学习的密码子优化模型DeepCodon。该模型在提升密码子偏好性的同时，尽可能保留功能相关的稀有密码子特征，为工程菌株的序列设计提供了新的思路。DeepCodon以人工智能学习密码子选择规律为基础，建立了从蛋白质到编码序列的“翻译映射”。在大规模序列数据训练的基础上，研究团队对高表达基因进行微调，使模型在生成合理密码子序列的同时能够兼顾高表达性能。进一步，DeepCodon引入条件概率策略，优先保护进化上保守、与功能相关的稀有密码子簇，从而避免传统方法中过度使用高频密码子所带来的翻译拥堵和错误折叠风险。在实验验证中，研究团队分别利用DeepCodon与传统方法优化了20个基因并在大肠杆菌中表达，结果显示9个DeepCodon优化的基因表达显著高于传统方法，10个基因与传统方法相当，仅1个低于传统方法，充分展示了该模型在实际应用中的潜力。目前，该工具主要面向大肠杆菌应用场景，并提供免费在线密码子优化服务：https://deepcodon.biodesign.ac.cn/。
[前沿资讯 ] 中国科学院天津工业生物技术研究所开发新型底物利用进化起始菌株设计算法 进入全文
中国科学院天津工业生物技术研究所
中国科学院天津工业生物技术研究所生物设计中心提出了AdaptUC框架：基于基因组尺度代谢模型与双层混合整数规划（MILP）的一体化生信设计工具，用于自动预测ALE所需 的起始菌株敲除组合。AdaptUC 引入两类评价指标：其一是未适应碳源/共底物利用比（UC/Co），用于衡量对新碳源的依赖度；其二是该研究提出的创新性目标函数底物同化驱动力（SADF），以“每单位未适应碳源摄取所带来的生长增益”来量化进化驱动力，直接对应 ALE 中逐步削减共底物时的选择压力。不同于传统仅最大化单一通量（如生长或产物）的设计策略，SADF 更关注“单位摄取→单位生长”的回报率，从而更贴合阈值降低式的进化实验设计。基于 iML1515代谢网络模型（E. coli）和 iCW773代谢网络模型（C. glutamicum）的案例研究表明，AdaptUC 不仅重现了文献中五种已验证的甲基营养菌设计，还预测出多组新的优选敲除方案，在理论生物量、UC/Co 及 SADF 指标上均表现更佳。值得注意的是，团队发现：必须由未适应碳源独自合成的生物质前体在总体生物量中所占比例，与 SADF 呈显著负相关，提示该依赖度可能是影响进化驱动力的重要因素——当较小比例的前体依赖甲醇合成时，每单位甲醇带来的生长收益更高，从而使SADF 更大，选择压力更强，菌株也更容易通过 ALE 适应新碳源。总之，AdaptUC 将高通量靶点筛选与进化驱动力量化结合，为以未适应碳源为目标的菌株构建提供了可操作的计算准则与框架。SADF 的提出为适应性进化设计引入了新的工程视角，且该方法可拓展至甲酸、木糖等其他可再生碳源及多种工业菌株。
[前沿资讯 ] 中国科学院上海药物研究所利用醛缩酶催化双分子亲核取代反应 进入全文
科学网
中国科学院上海药物研究所研究员廖苍松、副研究员张睿团队联合中国科学院天津工业生物技术研究所研究员盛翔团队，成功利用醛缩酶催化双分子亲核取代（SN2）反应一步高效高选择性合成复杂非天然氨基酸，拓展了醛缩酶的催化功能范围，也展现了其催化的非天然反应在不对称合成中的应用潜力。相关研究近日发表于《美国化学会志》。SN2反应与羟醛缩合反应是有机化学及生物化学合成中的核心反应类型，但两者的反应机制具有根本性差异。自然界分别进化出了催化羟醛缩合的醛缩酶及催化SN2途径的甲基转移酶等类似酶，此前尚未报道醛缩酶能够催化SN2取代反应。研究团队利用L-苏氨酸醛缩酶成功催化了SN2反应，通过易得的卤代α-羰基化合物，实现甘氨酸分子中sp3杂化Cα–H的不对称烷基化反应。研究团队进一步阐明了酶的活性位点精确调控底物的空间构型，使其有利于形成SN2反应过渡态的机制。在此基础上，研究团队开发了碘化物辅助的Finkelstein反应策略，显著提升了反应的转化效率。值得一提的是，研究中开发的生物催化平台为高效制备种类繁多的、具有高对映体纯度的非天然α-氨基酸（29种实例）提供了高效途径，最高收率可达95%，且立体控制性能卓越。研究团队利用全细胞催化，实现KMO抑制剂m-NBA和FCE2883A等生物活性分子的10克级规模高效制备。
[前沿资讯 ] 中国科学院深圳先进技术研究院发文揭示肠道共生菌联手噬菌体对抗南美白对虾弧菌病 进入全文
中国科学院深圳先进技术研究院
中国科学院深圳先进技术研究院马迎飞团队联合澳华集团，围绕南美白对虾副溶血弧菌病害，提出“共生菌-噬菌体协同防控”新策略。研究从健康对虾肠道分离12株共生菌，构建合成菌群Com12及精简版Com4，联合副溶血弧菌特异性噬菌体VP6phageC，在攻毒实验中将存活率由23%提升至69%。机制研究表明：菌群发育早期，致病弧菌易抢占生态位；引入关键共生菌VA3与噬菌体后，噬菌体迅速裂解VP6，VA3随即占位，形成连续防御；预防性干预显著优于延迟或治疗性处理。体外及模拟养殖实验证实，协同策略可在3天内清除水体弧菌，使肠道弧菌再降1个数量级，并提升菌群多样性，建立稳定微生态屏障。该成果为替代抗生素、实现绿色精准防控水产弧菌病害提供了可推广的微生态干预范式。
