Phosphonate and phosphinate N-methanocarba derivatives of AMP including their prodrug analogs are described. MRS2339, a 2-chloro-AMP derivative containing a (N)- methanocarba (bicyclo[3.1.0]hexane) ring system in place of ribose, activates P2X receptors, ligand-gated ion channels. Phosphonate analogues of MRS2339 were synthesized using Michaelis-Arbuzov and Wittig reactions, based on the expectation of increased half-life in vivo due to the stability of the C-P bond. When administered to calsequestrin-overexpressing mice (a genetic model of heart failure) via a mini-osmotic pump (Alzet), some analogues significantly increased intact heart contractile function in vivo, as assessed by echocardiography-derived fractional shortening (FS) as compared to vehicle-infused mice. The range of carbocyclic nucleotide analogues for treatment of heart failure has been expanded.Linvention concerne des dérivés N-méthanocarba de phosphonate et phosphinate dAMP incluant leurs analogues promédicamenteux. MRS2339, un dérivé 2-chloro-AMP contenant un système cyclique (N)-méthanocarba (bicyclo[3.1.0]hexane) à la place du ribose, active les récepteurs P2X, les canaux ioniques activés par les ligands. On a synthétisé les analogues phosphonate de MRS2339 en utilisant des réactions de Michaelis-Arbuzov et Wittig sur la base de la prévision de demi-vie accrue in vivo due à la stabilité de la liaison C-P. Lorsquadministré à des souris sur-exprimant la calséquestrine (un modèle génétique dinsuffisance cardiaque) via une mini-pompe osmotique (Alzet), certains analogues augmentaient significativement la fonction contractile in vivo du cœur intact, tel quévalué par raccourcissement fractionné (FS) issu de léchocardiographie, tel que comparé à des souris perfusées avec le véhicule. La gamme des analogues nucléotidiques carbocycliques pour le traitement de linsuffisance cardiaque a été étendue.
