Some aspects of the present disclosure provide compositions, methods, systems, and kits for modulating the activity and / or improving specificity of an RNA programmable endonuclease such as Cas9. For example, provided herein are guide RNAs (gRNAs) that are engineered to exist in an “on” or “off” state, and thus modulate the cleavage activity of an RNA programmable endonuclease. Some aspects of the present disclosure provide a gRNA that senses an mRNA that modulates the activity of an RNA programmable endonuclease based on the presence or absence of the target mRNA. Some aspects of the present disclosure provide gRNAs that modulate the activity of RNA programmable endonucleases based on the presence or absence of extended DNA (xDNA).本開示のいくつかの側面は、Ｃａｓ９などのＲＮＡプログラム可能エンドヌクレアーゼの活性を調節および／または特異性を改良するための組成物、方法、システム、およびキットを提供する。例えば、本願明細書で提供されるのは、「オン」または「オフ」状態で存在するように操作され、結合ひいてはＲＮＡプログラム可能エンドヌクレアーゼの切断活性を調節するガイドＲＮＡ（ｇＲＮＡ）である。本開示のいくつかの側面は、標的ｍＲＮＡの存在または非存在に基づいてＲＮＡプログラム可能エンドヌクレアーゼの活性をモジュレートするｍＲＮＡをセンスするｇＲＮＡを提供する。本開示のいくつかの側面は、伸長ＤＮＡ（ｘＤＮＡ）の存在または非存在に基づいてＲＮＡプログラム可能エンドヌクレアーゼの活性をモジュレートするｇＲＮＡを提供する。
