USE OF CALCILYTIC DRUGS AS A PHARMACOLOGICAL APPROACH TO THE TREATMENT AND PREVENTION OF ALZHEIMERS DISEASE, ALZHEIMERS DISEASE-RELATED DISORDERS, AND DOWNS SYNDROME NEUROPATHIES
ARMATO, Ubaldo,DAL PRA, Ilaria Pierpaola,CHIARINI, Anna Maria
申请号：
IBIB2011/055967
公开号：
WO2013/098588A1
申请日:
2011.12.27
申请国别(地区):
WO
年份:
2013
代理人:
摘要：
A pharmacological treatment of both familial early onset and sporadic late onset Alzheimers disease (AD), AD-related disorders and Downs syndrome-coupled neuropathies involves the use of a class of drugs, the calcilytics, which by inhibiting the calcium-sensing receptor (CaSR)signaling in all types of brain cells prevent: (i) the overproduction of cell-harming nitric oxide (NO) and peroxynitrite (ONOO-), and most importantly (ii) the intracellular overproduction, accumulation, and secretion of Amyloid β (Aβ) peptides in response to the extracellular presence of exogenous Aβpeptides and/or proinflammatory cytokines, and (iii) the Aβ peptide-related hyperphosphorylation of the Tau (τ) protein on the part of an Aβ/Ca SR-signaling activated glycogen synthase kinase-(GSK)-3β w i t h the resulting formation of neurofibrillary tangles (NTFs), the latter known to cause such severe dysfunctioning of the microtubular cytoskeleton as to eventually favor (iv) the death of human cerebral cortex neurons.Linvention concerne un traitement pharmacologique à la fois de la maladie dAlzheimer (AD) familiale à apparition précoce et sporadique à apparition tardive, de troubles associés à AD et de neuropathies associées au syndrome de Down, qui met en jeu lutilisation dune classe de médicaments, les calcilytiques, qui, par linhibition de la signalisation par le récepteur sensible au calcium (CaSR) dans tous les types de cellules cérébrales, empêchent : (i) la surproduction doxyde nitrique (NO) et de peroxynitrite (ONOO-) dangereux pour les cellules, et surtout, (ii) la surproduction, laccumulation et la sécrétion intracellulaire de peptides Amyloïde β (Aβ) en réponse à la présence extracellulaire de peptides Aβ exogènes et/ou de cytokines proinflammatoires, et (iii) lhyperphosphorylation associée au peptide Aβ de la protéine Tau (τ) par une glycogène synthase kinase (GSK)-3β activée par la signalisation Aβ/Ca SR avec la formation résultante denchevêtrements de neurofibrilles (NTF), celles
