Described herein are methods of avoiding an immune response in a subject being administered a regimen requiring Cas9 in order to optimize and broaden the application of CRIPSR based therapeutics comprising administering immune orthogonal Cas9. Also described herein are methods to modify a Cas9 protein by swapping highly immunogenic peptides or amino acids with less immunogenic counterparts. These methods are particularly useful to enable the application of Cas9 arsenal for repeat treatments. Further provided are Cas9 proteins modified to reduce immunogenicity.La présente invention concerne des procédés d'évitement d'une réponse immunitaire chez un sujet auquel est administré un régime nécessitant Cas9 afin d'optimiser et d'élargir l'application d'agents thérapeutiques basés sur CRIPSR comprenant l'administration de Cas9 orthogonal immunitaire. L'invention concerne en outre des procédés de modification d'une protéine Cas9 par permutation de peptides ou d'acides aminés hautement immunogènes avec des contreparties moins immunogènes. Ces procédés sont particulièrement utiles pour permettre l'application de l'arsenal Cas9 pour des traitements répétés. L'invention concerne en outre des protéines Cas9 modifiées pour réduire l'immunogénicité.
