The invention is directed to methods for determining antigen-specific lymphocytes, including T cells or B cells. In some embodiments, methods of the invention may be implemented by the steps of reacting under interaction conditions one or more antigens with lymphocytes in a plurality of subsets of a tissue sample, such as peripheral blood sorting antigen-interacting lymphocytes from other lymphocytes separately sequencing for each subset recombined nucleic acid encoding a segment of a TCR chain or BCR chain from a sample of T cells or B cells, respectively, prior to exposure to antigen and from a sample of T cells or B cells isolated based on their interaction with antigen, respectively, thereby forming a clonotype profile for the former sample and the latter sample for each subset and identifying as antigen-specific lymphocytes those lymphocytes associated with a clonotype whose frequency increases in the latter sample relative to its frequency in the former sample.Linvention concerne des procédés permettant de déterminer des lymphocytes spécifiques à un antigène, y compris des lymphocytes T ou des lymphocytes B. Dans certains modes de réalisation, des procédés selon linvention peuvent être mis en œuvre par les étapes consistant à faire réagir dans des conditions dinteraction un ou plusieurs antigènes avec des lymphocytes dans une pluralité de sous-ensembles dun échantillon de tissu, tel que du sang périphérique trier les lymphocytes interagissant avec lantigène parmi dautres lymphocytes séquencer séparément, pour chaque sous-ensemble recombiné dacide nucléique codant pour un segment dune chaîne TCR ou dune chaîne BCR à partir dun échantillon de lymphocytes T ou de lymphocytes B, respectivement, avant lexposition à un antigène et à partir dun échantillon de lymphocytes T ou de lymphocytes B isolés sur la base de leur interaction avec un antigène, respectivement, formant ainsi un profil de clonotype pour le premier échantillon et le dernier échantillon pour chaque s
