The invention is directed to methods for determining antigen-specific lymphocytes, including T cells or B cells. In some embodiments, methods of the invention may be implemented by the steps of reacting under interaction conditions one or more antigens with lymphocytes in a plurality of subsets of a tissue sample, such as peripheral blood； sorting antigen-interacting lymphocytes from other lymphocytes； separately sequencing for each subset recombined nucleic acid encoding a segment of a TCR chain or BCR chain from a sample of T cells or B cells, respectively, prior to exposure to antigen and from a sample of T cells or B cells isolated based on their interaction with antigen, respectively, thereby forming a clonotype profile for the former sample and the latter sample for each subset； and identifying as antigen-specific lymphocytes those lymphocytes associated with a clonotype whose frequency increases in the latter sample relative to its frequency in the former sample.L'invention concerne des procédés permettant de déterminer des lymphocytes spécifiques à un antigène, y compris des lymphocytes T ou des lymphocytes B. Dans certains modes de réalisation, des procédés selon l'invention peuvent être mis en œuvre par les étapes consistant à faire réagir dans des conditions d'interaction un ou plusieurs antigènes avec des lymphocytes dans une pluralité de sous-ensembles d'un échantillon de tissu, tel que du sang périphérique； trier les lymphocytes interagissant avec l'antigène parmi d'autres lymphocytes； séquencer séparément, pour chaque sous-ensemble recombiné d'acide nucléique codant pour un segment d'une chaîne TCR ou d'une chaîne BCR à partir d'un échantillon de lymphocytes T ou de lymphocytes B, respectivement, avant l'exposition à un antigène et à partir d'un échantillon de lymphocytes T ou de lymphocytes B isolés sur la base de leur interaction avec un antigène, respectivement, formant ainsi un profil de clonotype pour le premier échantillon et le dernier échantil
