The invention provides for delivery, engineering and optimization of systems, methods, and compositions for manipulation of sequences and/or activities of target sequences. Provided are deliver systems and tissues or organ which are targeted as sites for delivery. Also provided are vectors and vector systems some of which encode one or more components of a CRISPR complex, as well as methods for the design and use of such vectors. Also provided are methods of directing CRISPR complex formation in eukaryotic ceils to ensure enhanced specificity for target recognition and avoidance of toxicity and to edit or modify a target site in a genomic locus of interest to alter or improve the status of a disease or a condition.Linvention concerne la délivrance, la fabrication et loptimisation de systèmes, de procédés et de compositions pour la manipulation de séquence et/ou dactivités de séquences cibles. Elle concerne des systèmes de délivrance et des tissus ou organes qui sont ciblés comme sites pour la délivrance. Elle concerne également des vecteurs et des systèmes de vecteur, dont certains codent un ou plusieurs composants dun complexe CRISPR, ainsi que des procédés pour la conception et lutilisation de ces vecteurs. Elle concerne également des procédés pour diriger la formation dun complexe CRISPR dans des cellules eucaryotes afin dassurer une meilleure spécificité de reconnaissance de cible et éviter la toxicité et pour réviser ou modifier un site cible dans un locus génomique dintérêt afin de modifier ou daméliorer le statut dune maladie ou dune affection.
