INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE);CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE NANTES;CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (CNRS);UNIVERSITÉ DE NANTES;HCS PHARMA
发明人:
SI TAYEB, Karim,IDRISS, Salam,CARIOU, Bertrand,ROUDAUT, Méryl,LE MAY, Cédric,CAILLAUD, Amandine
申请号：
EPEP2017/079190
公开号：
WO2018/087391A1
申请日:
2017.11.14
申请国别(地区):
EP
年份:
2018
代理人:
摘要：
The present invention relates to a method for modulating stem cells proliferation or differentiation comprising a step of contacting said stem cells with an effective amount of an activator or inhibitor of a proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9). Inventors performed a global transcriptomic analyses in hiPSCs and showed that PCSK9 inhibition by shRNA and the intracellular PCSK9-R104C/V114A mutation negatively regulate the NODAL signaling pathway and its targets. This regulation was manifested in drastic reduction P-SMAD2/total SMAD2 protein level. This was accompanied by reduced proliferation rate where hiPSC-shPCSK9 and hiPSC-R104C/V114A demanded >；1.3-fold more time to double compared to their control counterparts. They showed that PCSK9 was regulating this signaling pathway through direct physical interaction with DACT2, an intracellular attenuator of NODAL receptor and favoring its protein degradation. Thus, these findings allow to understand the differentiation and proliferation of cells.La présente invention concerne un procédé de modulation de la prolifération ou de la différenciation de cellules souches comprenant une étape de mise en contact desdites cellules souches avec une quantité efficace d'un activateur ou d'un inhibiteur d'une proprotéine convertase subtilisine kexine de type 9 (PCSK9). Les inventeurs ont mis en œuvre des analyses transcriptomiques globales en cellules souches pluripotentes induites humaines (CSPiH) et ont montré que l'inhibition de PCSK9 par petits ARN en épingle à cheveux (shRNA) et la mutation intracellulaire de PCSK9-R104C/V114A régulent négativement la voie de signalisation NODAL et ses cibles. Cette régulation se traduit par une réduction drastique de niveau de protéine P-SMAD2/SMAD2 total. Ceci s'est accompagné d'un taux de prolifération réduit dans lequel CSPiH-shPCSK9 et CSPiH-R104C/V114A demandées >； 1,3-fois plus de temps pour doubler par comparaison avec leurs contreparties de commande. Ils ont montré que la
