INSERM (INSTITUT NATIONAL DE LA SANTÉ ET DE LA RECHERCHE MÉDICALE);UNIVERSITÉ PAUL SABATIER TOULOUSE III;CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE TOULOUSE
发明人:
FAVRE, Gilles,POHORECKA, Magdalena
申请号：
EPEP2018/053284
公开号：
WO2018/146253A1
申请日:
2018.02.09
申请国别(地区):
EP
年份:
2018
代理人:
摘要：
The response of subjects suffering from cancer to MAPK inhibitors is dramatically impaired by secondary resistances and rapid relapse. So far, the molecular mechanisms driving these resistances are not completely understood. The inventors show that expression of 10 SLITRK6 (SLIT and NTRK-like family, member 6) is induced by a MAPK inhibitor (e.g. Vemurafenib) and the inhibition of its induction in presence of the MAPK inhibitor induces synthetic lethality. Thus, the only inhibition of SLITRK6 by an inhibitor of activity or expression should potentiate the antitumor effect of the MAPK inhibitors and avoid the emergence of a resistance to those compounds. Furthermore the specific expression of 15 SLITRK6 also paves the way of strategies based on depletion of the residual cancer cells by targeting them with anti-SLITRK6 antibodies capable of mediating ADCC or antibody-drug conjugates binding to SLITRK6.La réponse de sujets souffrant d'un cancer à des inhibiteurs de MAPK est considérablement altérée par des résistances secondaires et une rechute rapide. À l'heure actuelle, les mécanismes moléculaires entraînant ces résistances n'ont pas été totalement élucidés. Les inventeurs ont montré que l'expression de 10 SLITRK6 (famille de type NTRK et SLIT, membre 6) est induite par un inhibiteur de MAPK (par exemple Vémurafénib) et l'inhibition de son induction en présence de l'inhibiteur de MAPK induit une létalité synthétique. Ainsi, la seule inhibition de SLITRK6 par un inhibiteur d'activité ou d'expression devrait potentialiser l'effet antitumoral des inhibiteurs de MAPK et éviter l'émergence d'une résistance à ces composés. En outre, l'expression spécifique de 15 SLITRK6 ouvre également la voie à des stratégies basées sur l'épuisement des cellules cancéreuses résiduelles en les ciblant avec des anticorps anti-SLITRK6 capables de faire intervenir des conjugués anticorps-médicament ou ADCC se liant à SLITRK6.
