FLYNN GARY A,フリン ゲーリー エー．,LEE SANDRA AEYOUNG,リー サンドラ アイヤング,MARY FARIS,ファリス メアリ,BRANDT DAVID WILLIAM,ブラント デイビッド ウイリアム,SUBRATA CHAKRAVARTY,チャクラバルティー スブラータ,フリン ゲーリー エー.
申请号：
JP2015164169
公开号：
JP2016040248A
申请日:
2015.08.21
申请国别(地区):
JP
年份:
2016
代理人:
摘要：
PROBLEM TO BE SOLVED: To provide therapeutic use of an intracellular kinase inhibitor in patients with T cell malignancies, B cell malignancies, autoimmune disorders and transplanted organs.SOLUTION: A protein kinase inhibitor represented by Formula (II) which binds to a DKC triad kinase active site, comprising: (a) a proton acceptor positioned within hydrogen-bonding distance to an amino group of a lysine of a catalytic dyad in the kinase active site； (b) an abstractable proton in hydrogen bonding proximity to an aspartate of the catalytic dyad in the kinase active site； (c) a leaving group where further electronic rearrangement leads to the &bgr；-elimination of the leaving group, whereby a Michael acceptor in the inhibitor is created； and (d) a kinase binding moiety with affinity for a portion of the ATP binding site selected from the group consisting of the hinge region of the kinase, several hydrophobic residues, hydrophilic residues, and a combination thereof.SELECTED DRAWING: None【課題】Ｔ細胞悪性疾患、Ｂ細胞悪性疾患、自己免疫障害、及び移植臓器を有する患者における細胞内キナーゼ阻害剤の治療的使用の提供。【解決手段】ＤＫＣ三つ組キナーゼ活性部位に結合する式（ＩＩ）で表されるタンパク質キナーゼ阻害剤であって、（a）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のリシンのアミノ基に対し水素結合距離内のキナーゼ活性部位に配置されるプロトン受容体；（b）キナーゼ活性部位における触媒二つ組のアスパラギン酸に隣接する水素結合における引き抜き可能なプロトン；（c）さらなる電子転位によってβ脱離が起こり、それにより阻害剤におけるマイケル受容体が生成される脱離基；（d）キナーゼのヒンジ領域、いくつかの疎水性残基、親水性残基、及びその組み合わせからなる群より選択される、ＡＴＰ結合部位の一部に対する親和性を有するキナーゼ結合部分を含むタンパク質キナーゼ阻害剤。【選択図】なし
