Disclosed are tercyclic S1P3-sparing, S1P1 receptor agonists, as well as processes for making and methods of using the same. Poor solubility and cationic amphiphilic drug- likeness were liabilities identified for a lead series of S1P3-sparing, S1 P1 agonists originally developed from a high-throughput screening campaign. Subsequent optimization of these leads by balancing potency, selectivity, solubility and overall molecular charge. Focused SAR studies revealed favorable structural modifications that, when combined, produced compounds with overall balanced profiles. The low brain exposure observed in rat suggests that these compounds would be best suited for the potential treatment of peripheral autoimmune disorders.Linvention concerne des agonistes de récepteur S1P1 économisant le S1P3 tercyclique ainsi que des procédés de fabrication et des procédés dutilisation de ceux-ci. Une faible solubilité et la ressemblance avec des médicaments amphiphiles cationiques ont été des problèmes identifiés pour une tête de série dagonistes de S1P1 économisant le S1P3 développés à lorigine à partir dune campagne de criblage à haut débit. Une optimisation successive de ces têtes de série est menée par un équilibrage de la puissance, de la sélectivité, de la solubilité et de la charge moléculaire globale. Des études de rapports structure-activité focalisées ont révélé des modifications structurelles favorables qui, lorsquelles sont combinées, produisent des composés présentant des profils globaux équilibrés. La faible exposition du cerveau observée chez le rat suggère que ces composés pourraient être les plus appropriés pour le traitement potentiel de troubles auto-immuns périphériques.
