MASCOLA, John, R.,NABEL, Gary,HAYNES, Barton, F.,WU, Xueling,KEPLER, Thomas, B.,KWONG, Peter
申请号：
USUS2012/030436
公开号：
WO2012/154311A3
申请日:
2012.03.23
申请国别(地区):
WO
年份:
2013
代理人:
摘要：
Antibody VRC01 represents a human immunoglobulin that neutralizes -∼90% of diverse HIV-1 isolates. To understand how such broadly neutralizing HIV-1 antibodies develop and recognize the viral envelope, we used X-ray crystallography and 454 pyrosequencing to characterize additional antibodies from HIV-1-infected individuals. Crystal structures revealed a convergent mode of binding of different antibodies to the same CD4-binding-site epitope. Antibody recognition was achieved through the evolution of complementary contact domains that were generated in diverse ways. Phylogenetic analysis of expressed heavy and light chains determined by deep sequencing revealed a common pathway of antibody heavy chain maturation confined to IGHV1-2*02 lineage that could pair with different light chains. The maturation pathway inferred by antibodyomics reveals that diverse antibodies evolve to a highly affinity-matured state to recognize an invariant viral structure, providing insight into the development and evolution of broadly neutralizing HIV-1 immunity.Lanticorps VRC01 représente une immunoglobuline humaine neutralisant environ 90 % de divers isolats de VIH-1. Pour comprendre comment lesdits anticorps neutralisant largement le VIH-1 apparaissent et reconnaissent lenveloppe virale, nous avons eu recours à la cristallographie aux rayons X et à un pyroséquençage 454 pour caractériser dautres anticorps provenant de personnes infectées par le VIH-1. Létude de la structure cristalline a révélé un mode convergent de liaison de différents anticorps au même épitope des sites de liaison des CD4. La reconnaissance des anticorps a été réalisée par le biais de lévolution de domaines de contact complémentaires générés de diverses manières. Lanalyse phylogénétique des chaînes lourdes et légères exprimées comme déterminé par un séquençage haut débit a révélé une voie commune de maturation des chaînes lourdes danticorps confinée à la lignée IGHV1-2*02 capables de sapparier à diverses chaînes légèr
