This invention provides substituted pyrimidine compounds that are useful in treating a patient having a disease or cancer. The compounds of this invention are useful as multi-enzyme antifolates selectively targeting the folate receptor (FR). Further, a method of making 5-and 6-substituted cyclopenta[d]pyrimidine for nonclassical and classical antifolates as TS and DHFR inhibitors is provided.Linvention concerne des composés de pyrimidine substituée pouvant être utilisés dans le cadre du traitement dun patient souffrant dune maladie ou dun cancer. Les composés de cette invention peuvent être utilisés en tant quantifolates multienzymatiques ciblant, de manière sélective, le récepteur des folates. En outre, linvention concerne un procédé de fabrication de cyclopenta[d]pyrimidine substituée en position 5 et 6 pour les antifolates classiques et non classiques utilisables en tant quinhibiteurs de TS et DHFR.