The inventors have shown that human IgG2 (h2) is directed against anti-CD40 antibodies and antibodies with specificity for other immunostimulatory receptors, such as 4-1BB and CD28, through a combination of in vitro and in vivo approaches. It exhibits a unique FcyR-independent agonist activity. Studies of LOB7.4, an anti-human CD40 mAb, revealed that the unique activity of h2 depends on the exact sequence of the hinge and CH1 disulfide bonds. Chemical “shuffling” or mutagenicity to “lock” LOB7.4 to either the more flexible “h2A” or the more confluent “h2B” conformation provides antagonistic and agonistic properties, respectively. Granted. Manipulation of h2 in this manner allows the development of reagents with either immunostimulatory or immunosuppressive properties that are directly involved in the design of therapeutic mAb drugs and fusion proteins. [Selection] Figure 1本発明者らは、インビトロとインビボでのアプローチの組み合わせにより、ヒトＩｇＧ２（ｈ２）が抗ＣＤ４０抗体、ならびに４－１ＢＢ及びＣＤ２８などの他の免疫刺激性受容体に特異性がある抗体に対して特有のＦｃｙＲ非依存性アゴニスト活性を呈することを示している。抗ヒトＣＤ４０ ｍＡｂであるＬＯＢ７．４の研究から、ｈ２の該特有の活性がヒンジ及びＣＨ１ジスルフィド結合の正確な配列に依存することが明らかとなった。ＬＯＢ７．４をより柔軟な「ｈ２Ａ」またはより集密な「ｈ２Ｂ」のいずれかの立体配座に「ロック」するための化学的「シャッフリング」または変異誘発性が、それぞれアンタゴニスト性及びアゴニスト性を付与した。この方法でのｈ２の操作が、治療性ｍＡｂ薬及び融合タンパク質の設計に直接かかわる免疫刺激性または免疫抑制性のいずれかを有する試薬の開発を可能にする。【選択図】図１
