Impressive responses have been observed in patients treated with checkpoint inhibitory anti-PD-1 or anti-CTLA-4 antibodies. However, immunotherapy against poorly immunogenic cancers remains a challenge. Treatment with both anti-PD-1 and anti-CTLA-4 antibodies were unable to eradicate large, modestly immunogenic CT26 tumors or metastatic 4T1 tumors. However, co-treatment with epigenetic modulating drugs and checkpoint inhibitors markedly improved treatment outcomes, curing more than 80% of them. Functional studies revealed that the primary targets of the epigenetic modulators were myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). A PI3K-inhibitor that reduced circulating MDSCs also cured 80% of mice with metastatic 4T1 tumors when combined with immune checkpoint inhibitors. Thus, cancers resistant to immune checkpoint blockade can be cured by eliminating MDSCs.Des réponses impressionnantes ont été observées chez des patients traités avec des anticorps inhibiteurs de point de contrôle anti-PD-1 ou anti-CTLA-4. Cependant, une immunothérapie contre des cancers faiblement immunogènes reste un défi. Le traitement avec à la fois des anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA-4 n'a pas permis d'éradiquer des grandes tumeurs CT26 faiblement immunogènes ou des tumeurs 4T1 métastatiques. Cependant, un co-traitement avec des médicaments à modulation épigénétique et des inhibiteurs de point de contrôle améliorent nettement les résultats de traitement, avec une guérison dans plus de 80 % des cas. Des études fonctionnelles ont mis en évidence que les cibles primaires des modulateurs épigénétiques sont des cellules suppressives d'origine myéloïde (MDSC). Un inhibiteur de PI3K qui réduit les MDSC circulants, guérit également 80 % de souris avec des tumeurs 4T1 métastatiques lorsqu'il est combiné avec des inhibiteurs de point de contrôle immunitaire. Par conséquent, des cancers résistants à un blocage de point de contrôle immunitaire peuvent être guéris par élimination des MDSC.
