BIANCHETTA, Michael;UNIVERSITY OF MASSACHUSETTS;MORABITO, Maria
发明人:
MORABITO, Maria,BIANCHETTA, Michael
申请号：
USUS2011/060650
公开号：
WO2012/065182A3
申请日:
2011.11.14
申请国别(地区):
US
年份:
2012
代理人:
摘要：
The instant invention is based, at least in part, on a newly-identified proteasome-independent signaling function of ubiquitinated PSD-95. Mdm2 inhibitors, Mdm4 inhibitors, PSD-95 inhibitors, and/or enantiomers and/or derivatives thereof decrease endocytosis via preventing PSD-95 ubiquitination, and thereby increase AMPAR, NMDAR, D1 dopamine receptor surface expression in response to a given stimulus (e.g., NMDA, Αβ). Accordingly, the invention provides methods for modulating AMPARs, NMDARs, or D1 dopamine receptors in a neuronal cell by contacting the neuronal cell with an Mdm2 and/or Mdm4 inhibitor or PSD-95 inhibitor and/or enantiomers and/or derivatives thereof. Mdm2 and/or Mdm4 inhibitors decrease the enzymatic activity of the respective proteins, and/or interactions with their respective substrates. Mdm2 and Mdm4 inhibitors and/or PSD- 95 inhibitors of the invention are contemplated for use in the treatment of neurological disorders, neurodevelopmental disorders, and psychiatric disorders. The invention also provides methods to screen for new Mdm2 and Mdm4 inhibitors and PSD-95 inhibitors and/or enantiomers and/or derivatives thereof.La présente invention est basée, au moins en partie, sur une fonction de signalisation protéasome-indépendante nouvellement identifiée de PSD-95 ubiquitiné. Des inhibiteurs de Mdm2, des inhibiteurs de Mdm4, des inhibiteurs de PSD-95, et/ou des énantiomères et/ou dérivés de ceux-ci diminuent l'endocytose via la prévention de l'ubiquitination de PSD-95, et augmentent ainsi l'expression de surface d'AMPAR, NMDAR, récepteur de dopamine D1 en réponse à un stimulus donné (par exemple, NMDA, Αβ). En conséquence, l'invention concerne des procédés pour moduler des AMPAR, NMDAR ou récepteurs de dopamine D1 dans une cellule neuronale par mise en contact de la cellule neuronale avec un inhibiteur de Mdm2 et/ou Mdm4 ou un inhibiteur de PSD-95 et/ou des énantiomères et/ou des dérivés de ceux-ci. Les inhibiteurs de Mdm2 et/ou Mdm4 diminuent l'ac
