Provided are methods and compositions for nanoparticle delivery of payloads (e.g., nucleic acid and/or protein payloads) to cells. In some embodiments, a subject nanoparticle includes a core and a sheddable layer encapsulating the core, where the core includes (i) an anionic polymer composition； (ii) a cationic polymer composition； (iii) a cationic polypeptide composition； and (iv) a nucleic acid and/or protein payload； and where: (a) the anionic polymer composition includes polymers of D-isomers of an anionic amino acid and polymers of L-isomers of an anionic amino acid, and/or (b) the cationic polymer composition comprises polymers of D-isomers of a cationic amino acid and polymers of L-isomers of a cationic amino acid. In some cases, the polymers of D-isomers of an anionic and/or cationic amino acid are present at a ratio, relative to the polymers of L-isomers, in a range of from 10:1 to 1:10.L'invention concerne des procédés et des compositions pour administrer une charge utile d'acide nucléique, de protéine et/ou de ribonucléoprotéine dans une cellule. L'invention concerne également des molécules d'administration qui comprennent un ligand de ciblage peptidique conjugué à une charge utile de protéine ou d'acide nucléique (par exemple, une molécule d'ARNsi), ou conjugué à un domaine polypeptidique polymère chargé (par exemple, une poly-arginine telle que 9R ou une poly-histidine telle que 6H, et analogue). Le ligand de ciblage assure (i) une liaison ciblée à une protéine de surface cellulaire, et (ii) l'engagement d'une voie de recyclage lente des endosomes. Ainsi, lorsque le ligand de ciblage s'engage sur la protéine de surface cellulaire voulue, la molécule d'administration pénètre dans la cellule (par exemple, par endocytose), mais est préférentiellement dirigée à l'opposé de la voie de dégradation lysosomale.
