Fibrogenesis is a pathological wound repair process that fails to cease, even when the initial insult has been removed. Fibroblasts are principal mediators of fibrosis and fibroblasts from fibrotic tissues fail to return to their quiescent stage even when cultured in vitro. In a search for underlying molecular mechanisms we hypothesized that this perpetuation of fibrogenesis is caused by epigenetic modifications. We demonstrate here that hypermethylation of RASALI, an inhibitor of the Ras proto-oncogene, is associated with the perpetuation of fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney. RASALI hypermethylation is mediated by the methyltransferase Dnmtl in renal fibrogenesis, and kidney fibrosis is ameliorated in Dnmtl +/~ heterozygous deficient mice. These studies demonstrate for the first time that epigenetic modifications may provide a molecular basis for perpetuated fibroblast activation and fibrogenesis in the kidney.La fibrogénèse est un processus de réparation de lésions pathologique qui ne s'interrompt pas, même lorsque l'agression initiale n'est plus là. Les fibroblastes sont les médiateurs principaux de la fibrose et les fibroblastes de tissus fibrotiques sont incapables de retourner à leur état quiescent, même lorsqu'ils sont mis en culture in vitro. En recherchant les mécanismes moléculaires sous-jacents, nous avons émis l'hypothèse que cette perpétuation de la fibrogénèse est provoquée par des modifications épigénétiques. Nous démontrons ici que l'hyperméthylation de RASALI, un inhibiteur du proto-oncogène Ras, est associée à la perpétuation de l'activation des fibroblastes et de la fibrogénèse dans le rein. L'hyperméthylation de RASALI est médiée par la méthyltransférase Dnmtl dans la fibrogénèse rénale et la fibrose rénale est améliorée chez des souris déficientes hétérozygotes Dnmtl +/-. Ces études démontrent pour la première fois que des modifications épigénétiques peuvent fournir une base moléculaire pour la perpétuation de l'activation des
