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Peripherally restricted FAAH inhibitors
专利权人:
ウニベルシタ デリィ ストゥディ ディ パルマ;ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア;ウニベルシタ デリィ ストゥディ ディ ウルビーノ“カルロ ボ”
发明人:
ダニエル ピオメリ,ジェイソン アール.クラッパー,ギジェルモ モレノサンス,アンドレア デュランティ,アンドレア トンティーニ,マルコ モー,ジョルジオ タルツィア,ジェイソン アール.クラッパー
申请号:
JP2013521861
公开号:
JP2013533284A
申请日:
2011.07.22
申请国别(地区):
JP
年份:
2013
代理人:
摘要:
Peripherally restricted inhibitors of fatty acid amide hydrolase (FAAH) are provided. The compounds can suppress FAAH activity and increases anandamide levels outside the central nervous system (CNS). Despite their relative inability to access brain and spinal cord, the compounds attenuate behavioral responses indicative of persistent pain in rodent models of inflammation and peripheral nerve injury, and suppresses noxious stimulus-evoked neuronal activation in spinal cord regions implicated in nociceptive processing. CBi receptor blockade prevents these effects. Accordingly, the invention also provides methods, and pharmaceutical compositions for treating conditions in which the inhibition of peripheral FAAH would be of benefit. The compounds of the invention are according to the formula (I): in which R1 is a polar group. In some embodiments, R1 is selected from the group consisting of hydroxy and the physiologically hydro lysable esters thereof. R2 and R3 are independently selected from the group consisting of hydrogen and substituted or unsubstituted hydrocarbyl; each R4 is independently selected from the group consisting of halogen and substituted or unsubstituted hydrocarbyl and n is an integer from 0 to 4; each R5 is independently selected from the group consisting of halo and substituted or unsubstituted hydrocarbyl and m is an integer from 0 to 3; and R6 is substituted or unsubstituted cyclohexyl; and the pharmaceutically acceptable salts thereof.脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の末梢に制限された阻害剤が提供される。この化合物は、FAAH活性を抑制し、中枢神経系(CNS)外のアナンダミドレベルを上昇させる。脳や脊髄へのアクセス能を有さないにもかかわらず、齧歯類の炎症及び末梢神経損傷モデルにおいて、持続痛の指標となる行動応答を減衰させ、侵害受容処理へに関与する脊髄領域の侵害刺激誘発性ニューロン活性化を抑制する。これらの作用はCB1受容体の遮断によって阻害される。従って、本発明は、末梢FAAHの阻害が有効な状態を処置するための方法及び医薬組成物も提供する。本発明の化合物は以下の式を有する。式中、R1は極性基である。ある態様によれば、R1は、ヒドロキシ及び生理的に加水分解可能なそのエステルから選択される。R2及びR3は独立に、水素及び置換又は無置換のヒドロカルビルからなる群より選択される。R4は各々独立に、ハロゲン及び置換又は無置換のヒドロカルビルからなる群より選択される。nは0~4の整数である。R5は各々独立に、ハロ及び置換又は無置換のヒドロカルビルからなる群より選択される。mは0~3の整数である。R6は置換又は無置換のシクロヘキシルである。また、医薬的に許容可能なその
来源网站:
中国工程科技知识中心
来源网址:
http://www.ckcest.cn/home/

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