THE BROAD INSTITUTE, INC.;MADI, Asaf;KUCHROO, Vijay K.; INC.;SI;ANDERSON, Ana Carrizosa;THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC.;ZHANG, Huiyuan;CHIHARA, Norio;REGEV, Aviv;MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY;THE BRIGHAM AND WOMENS HOSPITAL
发明人:
ZHANG, Huiyuan,KUCHROO, Vijay K.,ANDERSON, Ana Carrizosa,MADI, Asaf,CHIHARA, Norio,REGEV, Aviv,SINGER, Meromit
申请号：
USUS2017/055625
公开号：
WO2018/067991A1
申请日:
2017.10.06
申请国别(地区):
US
年份:
2018
代理人:
摘要：
Dysfunctional or exhausted T cells arise in chronic diseases including chronic viral infections and cancer, and express high levels of co-inhibitory receptors. Therapeutic blockade of these receptors has clinical efficacy in the treatment of cancer. While co- inhibitory receptors are co-expressed, the triggers that induce them and the transcriptional regulators that drive their co-expression have not been identified. The immunoregulatory cytokine IL-27 induces a gene module in T cells that includes several known co-inhibitory receptors (Tim-3, Lag-3, and TIGIT). The present invention provides a novel immunoregulatory network and novel cell surface molecules that have an inhibitory function in the tumor microenvironment. The present invention further provides the novel discovery that the transcription factors Prdml and c-Maf cooperatively regulate the expression of the co-inhibitory receptor module. This critical molecular circuit underlies the expression of co- inhibitory receptors such as ILT-3 in dysfunctional T cells and identifies novel regulators of T cell dysfunction.Des lymphocytes T dysfonctionnels ou épuisés apparaissent dans des maladies chroniques, notamment les infections virales chroniques et le cancer, et expriment des niveaux élevés de récepteurs co-inhibiteurs. Le blocage thérapeutique de ces récepteurs présente une efficacité clinique dans le traitement du cancer. Tandis que les récepteurs co-inhibiteurs sont co-exprimés, les déclencheurs qui les induisent et les régulateurs transcriptionnels qui entraînent leur co-expression n'ont pas été identifiés. La cytokine IL-27 immunorégulatrice induit un module génique dans des lymphocytes T qui comprend plusieurs récepteurs co-inhibiteurs connus (Tim-3, Lag-3 et TIGIT). La présente invention concerne un nouveau réseau immunorégulateur ainsi que de nouvelles molécules de surface de cellules qui ont une fonction inhibitrice dans le micro-environnement tumoral. La présente invention concerne en outre la nouve
