THE BROAD INSTITUTE, INC.;MADI, Asaf;KUCHROO, Vijay K.; INC.;MASSACHUSETTS INSTITUTE OF TECHNOLOGY (MIT);ANDERSON, Ana C.;THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC.;CHIHARA, Norio;REGEV, Aviv;THE BRIGHAM AND WOMENS HOSPITAL;SINGER, Meromit
发明人:
KUCHROO, Vijay K.,ANDERSON, Ana C.,MADI, Asaf,CHIHARA, Norio,REGEV, Aviv,SINGER, Meromit
申请号：
USUS2016/056177
公开号：
WO2017/069958A3
申请日:
2016.10.07
申请国别(地区):
US
年份:
2017
代理人:
摘要：
Dysfunctional or exhausted T cells arise in chronic diseases including chronic viral infections and cancer, and express high levels of co-inhibitory receptors. Therapeutic blockade of these receptors has clinical efficacy in the treatment of cancer. While co- inhibitory receptors are co-expressed, the triggers that induce them and the transcriptional regulators that drive their co-expression have not been identified. The immunoregulatory cytokine IL-27 induces a gene module in T cells that includes several known co-inhibitory receptors (Tim-3, Lag-3, and TIGIT). The present invention provides a novel immunoregulatory network as well as novel cell surface molecules that have an inhibitory function in the tumor microenvironment. The present invention further provides the novel discovery that the transcription factors Prdm1 and c-Maf cooperatively regulate the expression of the co-inhibitory receptor module. This critical molecular circuit underlies the co-expression of co-inhibitory receptors in dysfunctional T cells and identifies novel regulators of T cell dysfunction.Des lymphocytes T dysfonctionnels ou épuisés apparaissent dans des maladies chroniques, notamment les infections virales chroniques et le cancer, et expriment des niveaux élevés de co-récepteurs inhibiteurs. Le blocage thérapeutique de ces récepteurs possède une efficacité clinique dans le traitement du cancer. Tandis que les co-récepteurs inhibiteurs sont co-exprimés, les déclencheurs qui les induisent et les régulateurs de transcription qui entraînent leur co-expression n'ont pas été identifiés. La cytokine IL-27 immunorégulatrice induit un module génique dans des lymphocytes T qui comprend plusieurs co-récepteurs inhibiteurs connus (Tim-3, Lag-3 et TIGIT). La présente invention concerne un nouveau réseau immunorégulateur ainsi que de nouvelles molécules de surface de cellules qui ont une fonction d'inhibition dans le micro-environnement tumoral. La présente invention concerne en outre la nouvelle dé
