PHOSPHOLIDINES À TITRE D'ANTAGONISTES DE LA FAMILLE BCL DESTINÉES À ÊTRE UTILISÉES DANS LA GESTION CLINIQUE D'ÉTATS PATHOLOGIQUES PROVOQUÉS OU INDUITS PAR DES CELLULES SÉNESCENTES AINSI QUE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
This disclosure provides compounds with Bcl inhibitory activity. The phospholidine compounds can include a P-phenyl phospholidine moiety which is substituted with an N- aryl or N-heteroaryl group. The P-phenyl phospholidine moiety can be optionally substituted at phosphorus with thio (=S) instead of oxo (=O). A second heteroatom attached to phosphorus can be cyclically linked to the N-substituted nitrogen atom of the phospholidine that is attached to the phosphorus to provide, together with the phosphorus atom through which they are connected, a heterocyclic ring. By incorporating such a cyclic constraint between two phosphorus substituents of the core linking moiety a favorable binding conformation can be promoted in the compounds. Selected compounds promote apoptosis in senescent cells, and can be developed for treating senescent-related conditions, such as osteoarthritis, ophthalmic disease, pulmonary disease, and atherosclerosis. Selected compounds promote apoptosis in cancer cells, and can be developed as chemotherapeutic agents.La présente invention concerne des composés ayant une activité inhibitrice de Bcl. Les composés de phospholidine peuvent comprendre une fraction P-phényl phospholidine substituée par un groupe N-aryle ou N-hétéroaryle. La fraction P-phényl phospholidine peut être éventuellement substituée au phosphore par thio (=S) au lieu d'oxo (=O). Un second hétéroatome fixé au phosphore peut être lié de manière cyclique à l'atome d'azote N-substitué de la phospholidine fixée au phosphore pour fournir, conjointement avec l'atome de phosphore auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique. L'invention permet de favoriser une conformation de liaison favorable dans les composés par l'incorporation d'une contrainte cyclique entre deux substituants de phosphore de la fraction de liaison au noyau. Les composés sélectionnés favorisent l'apoptose dans des cellules sénescentes, et peuvent être développés pour traiter des états pathologiques liés à la sénes
