ACYL PHOSPHONAMIDATES ET ACYL BENZYLAMINES À TITRE D'ANTAGONISTES DE LA FAMILLE BCL DESTINÉS À ÊTRE UTILISÉS DANS LA GESTION CLINIQUE D'ÉTATS PATHOLOGIQUES PROVOQUÉS OU INDUITS PAR DES CELLULES SÉNESCENTES AINSI QUE DANS LE TRAITEMENT DU CANCER
This disclosure provides compounds with Bcl inhibitory activity. Acyl phosphonamidate compounds may include a P-phenyl phosphonamidate moiety which is N-acylated with an aroyl or heteroaroyl group. One of the heteroatoms attached to phosphorus can be cyclically linked to a carbon atom of the adjacent phenyl ring attached to the phosphorus to provide, together with the phosphorus atom through which they are connected, a heterocyclic ring. By incorporating such a cyclic constraint between two phosphorus substituents of the core linking moiety a favorable binding conformation can be promoted in the compounds. Selected compounds promote apoptosis in senescent cells, and can be developed for treating senescent-related conditions, such as osteoarthritis, ophthalmic disease, pulmonary disease, and atherosclerosis. Selected compounds promote apoptosis in cancer cells, and can be developed as chemotherapeutic agents.La présente invention concerne des composés ayant une activité inhibitrice de Bcl. Les composés d'acyle phosphonamidate peuvent comprendre une fraction de P-phenyl phosphonamidate N-acylé avec un groupe aroyle ou hétéroaroyle. L'un des hétéroatomes liés au phosphore peut être lié de manière cyclique à un atome de carbone du noyau phénylique adjacent fixé au phosphore pour fournir, conjointement avec l'atome de phosphore auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique. L'invention permet de favoriser une conformation de liaison favorable dans les composés par l'incorporation d'une contrainte cyclique entre deux substituants de phosphore de la fraction de liaison au noyau. Les composés sélectionnés favorisent l'apoptose dans des cellules sénescentes, et peuvent être développés pour traiter des états pathologiques liés à la sénescence, tels que l'arthrose, une maladie ophtalmique, une maladie pulmonaire et l'athérosclérose. Les composés sélectionnés favorisent l'apoptose dans des cellules cancéreuses, et peuvent être développés en tant qu'agents chimiothérapeutiqu
