Disclosed herein are small molecule calpain modulator compositions, pharmaceutical compositions, the use and preparation thereof. Some embodiments relate to macrocyclic α-keto amide derivatives and their use as therapeutic agents.L'invention concerne des compositions de modulateurs de petites molécules calpain, des compositions pharmaceutiques, leur utilisation et leur préparation. Certaines réalisations concernent des dérivés macrocycliques α-keto amide et leurs utilisations en tant qu'agents thérapeutiques.