THE BOARD OF TRUSTEES OF THE LELAND STANFORD JUNIOR UNIVERSITY
发明人:
KOONG, Albert, C.,PAPANDREOU, Ioanna
申请号：
USUS2011/059821
公开号：
WO2012/064774A1
申请日:
2011.11.08
申请国别(地区):
WO
年份:
2012
代理人:
摘要：
Activation of the adaptive Ire1-XBP1 pathway has been identified in many solid tumors and hematological malignancies, including multiple myeloma (MM). What is disclosed is STF-083010, a novel small molecule inhibitor of Ire1. STF-083010 inhibited Ire1 endonuclease activity, without affecting its kinase activity, after ER stress both in vitro and in vivo. Treatment with STF- 083010 showed significant anti-myeloma activity in model human MM xenografts. Similarly, STF-083010 was preferentially toxic to freshly isolated human CD138(+) MM cells when compared to other similarly isolated cell populations. The identification of this novel Ire1 inhibitor supports the hypothesis that the Ire1-XBPl axis is a promising target for anti-cancer therapy, especially in the context of multiple myeloma.Il sest avéré que la voie adaptative Ire1-XBP1 était activée dans plusieurs tumeurs solides et malignes hématologiques, y compris dans les myélomes multiples (MM). La présente invention concerne ainsi le STF-083010, une nouvelle petite molécule inhibitrice de lIre1. Le STF-083010 inhibe lactivité de lendonucléase Ire1, sans affecter son activité kinase, après le stress du RE à la fois in vitro et in vivo. Les traitements avec le STF-083010 se sont avérés induire une activité anti-myélomes significative dans des modèles humains de xénogreffes de MM. De manière similaire, le STF-083010 sest avéré toxique de préférence pour les cellules CD138(+) humaines de MM fraîchement isolées par rapport à dautres populations cellulaires isolées de manière similaire. Lidentification de ce nouvel inhibiteur de lIre1 conforte lhypothèse selon laquelle laxe de recherche Ire1-XBPl est un domaine prometteur pour la thérapie anti-cancéreuse, en particulier dans le contexte des myélomes multiples.
