The present application relates to the field of immunotherapy, more particularly to the field of chimeric antigen receptors (CARs). Currently, second and third generation CAR designs are quite rigid in that they combine fixed costimulatory domains in cis on the same intracellular protein domain. Trans signaling is not equivalent as costimulatory receptors have different expression levels or stoichiometry. Here, a 'mix and match' approach is proposed where different signaling and costimulatory domains are present on separate chains within the same CAR complex, allowing increased flexibility and control of the nature and strength of the CAR-generated signal. Also proposed are polynucleotides, vectors encoding the transmembrane polypeptide chains and cells expressing such CARs. These cells are particularly suitable for use in immunotherapy, and strategies to treat diseases such as cancer using these cells are also provided.La présente invention concerne le domaine de l'immunothérapie, plus particulièrement le domaine de récepteurs antigéniques chimériques (CAR). Actuellement, des conceptions de CAR de deuxième et troisième générations sont assez rigides en ce qu'elles combinent des domaines de co-stimulation fixes en cis sur le même domaine protéique intracellulaire. Une signalisation Trans n'est pas équivalente aux récepteurs de co-stimulation présentant des niveaux d'expression ou une stœchiométrie différents. Ici, une approche de choix de combinaisons est proposée, dans laquelle différents domaines de signalisation et de co-stimulation sont présents sur des chaînes distinctes dans le même complexe de CAR, Ce qui permet d'obtenir une flexibilité et une commande accrues de la nature et de la résistance du signal généré par les CAR. L'invention concerne également des polynucléotides, des vecteurs codant les chaînes polypeptidiques transmembranaires et des cellules exprimant de tels CAR. Ces cellules sont particulièrement adaptées à une utilisation en immunothérapie, et
