Selective proton-coupled folate transporter and folate receptor and inhibitor compounds of GAFTase and / or other folate-metabolizing enzymes and methods of use thereof
Fused cyclic pyrimidine compounds, including tautomers thereof, and pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, solvates and hydrates thereof, are disclosed having the general Formula II: These compounds are useful in methods for treating cancer, selectively targeting cancerous cells via the proton coupled folate transporter, folate receptor alpha, and/or folate receptor beta pathways, inhibiting GARFTase and/or other folate metabolizing enzymes in cancerous cells, and selectively targeting activated macrophages in a patient having an autoimmune disease, such as rheumatoid arthritis.本発明は、その互変異性体ならびに薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、溶媒和物および水和物を包含する、縮合環式ピリミジン化合物を有する、選択的プロトン共役葉酸輸送体および葉酸受容体ならびにグリシンアミドリボヌクレオチドホルミル転移酵素および／または他の葉酸代謝酵素のインヒビターを提供する。これらの化合物は、がんを処置する方法、プロトン共役葉酸輸送体、葉酸受容体アルファおよび／または葉酸受容体ベータ経路を介してがん性細胞を選択的に標的とする方法、がん性細胞中のＧＡＲＦＴａｓｅおよび／または他の葉酸代謝酵素を阻害する方法、ならびに関節リウマチなどの自己免疫疾患を有する患者において活性化マクロファージを選択的に標的とする方法において有用である。
