We describe a bis-benzylidine piperidone, RA190, which covalently binds to the ubiquitin receptor RPN13 (ADRM1) in the 19S regulatory particle and inhibits proteasome function, triggering rapid accumulation of polyubiquitinated proteins. Multiple myeloma lines, even those resistant to bortezomib, were sensitive to RA190 via ER stress-related apoptosis. RA190 stabilized targets of human papillomavirus (HPV) E6 oncoprotein, and preferentially killed HPV-transformed cells. After p.o. or i.p. dosing of mice, RA190 distributed to plasma and major organs excepting brain, and potently inhibited proteasome function in skin and muscle. RA190 administration i.p. profoundly reduced growth of multiple myeloma and ovarian cancer xenografts, and oral RA190 treatment retarded HPV+ syngeneic mouse tumor growth, without impacting spontaneous HPV-specific CD8+ T cell responses, suggesting its therapeutic potential. The bis-benzylidine piperidone RA190 is a new orally-available proteasome inhibitor. Multiple myeloma, cervical and ovarian cancers are particularly sensitive to RA190.Nous décrivons une bis-benzylidine pipéridone qui se lie de façon covalente avec le récepteur RPN13 d'ubiquitine (ADRM1) dans la particule de régulation 19S et inhibe la fonction du protéasome, déclenchant une accumulation rapide de protéines polyubiquitinées. Les lignées de myélome multiple, mêmes celles résistances à bortézomib, étaient sensibles à RA190 par l'intermédiaire de l'apoptose liée au stress. RA190 stabilisait les cibles de l'oncoprotéine E6 de papillomavirus humain (HPV) et tuait, de préférence, les cellules transformées par HPV. Après le dosage oralement ou intrapéritonéal des souris, RA190 était distribué au plasma et aux organes principaux à l'exception du cerveau, et inhibait de façon puissante la fonction du protéasome dans la peau et le muscle. L'administration intrapéritonéale de RA190 a réduit de façon profonde la croissance de myélome multiple et de xénogreffe du cancer de l'ovair, et
