LEFKOWITZ, Robert, J.,AHN, Seungkirl,PANI, Biswaranjan,KAHSAI, Alem, W.,WINGLER, Laura,STAUS, Dean
申请号：
USUS2019/016999
公开号：
WO2019/157144A1
申请日:
2019.02.07
申请国别(地区):
US
年份:
2019
代理人:
摘要：
The disclosure is directed to a G-protein coupled receptor complex. The complex includes (i) a chimeric G protein-coupled receptor (GPCR) comprising a non-native amino acid sequence located within the C-terminus of the GPCR and a synthetic phosphopeptide ligated to the non- native amino acid sequence； and (ii) a β-arrestin (βarr) protein bound to the C-terminus of the GPCR. The disclosure also provides an in vitro method for producing the aforementioned complex, as well as methods for identifying compounds or ligands which bind to and modulate the activity of the complex. Positive allosteric modulators of the β2 adrenergic receptor identified by screening a DNA-encoded library potentiate the activity of β2 agonists and have application in the treatment of obstructive airway disease, bronchospasm, or pre-term labor.La présente invention concerne un complexe de récepteur couplé à la protéine G. Le complexe comprend (i) un récepteur couplé à la protéine G chimérique (GPCR) comprenant une séquence d'acides aminés non native située à l'intérieur de l'extrémité C terminale du GPCR et un phosphopeptide synthétique ligaturé à la séquence d'acides aminés non native； et (ii) une protéine β-arrestine (βarr) liée à l'extrémité C-terminale du GPCR. L'invention concerne également un procédé in vitro de production du complexe susmentionné, ainsi que des procédés d'identification de composés ou de ligands qui se lient à et modulent l'activité du complexe. Des modulateurs allostériques positifs du récepteur β2 adrénergique identifiés par criblage d'une banque codée par ADN potentialisent l'activité des agonistes β2 et trouvent une application dans le traitement d'une maladie respiratoire obstructive, d'un bronchospasme ou du travail avant terme.
