Potassium chloride cotransporter-2 (KCC2) plays a critical role in brain function, and deficiency in KCC2 has been linked to neurological diseases, psychiatric disorders, and central nervous system injuries. In particular, Rett syndrome (RTT), a severe neurodevelopmental disorder caused by mutations in the X-linked gene Methyl CpG binding Protein 2 (MECP2), has been linked to deficits in KCC2. The disclosure reports the use of CRISPR/Cas9 genome-editing technology to generate stem cell-derived, genetically defined KCC2 reporter human neurons for large-scale compound screening. This screening platform has been utilized to identify a number of small molecule compounds that are capable of enhancing KCC2 expression in both wild-type and RTT neurons, as well as organotypical brain slices cultured from wild-type mice. These first-in class compounds may be applied as a novel therapeutic approach to restore the impaired balance between excitation and inhibition observed in neurological diseases, psychiatric disorders, and central nervous system injuries.Le cotransporteur 2 de chlorure de potassium (KCC2) joue un rôle critique dans la fonction cérébrale, et un déficit en KCC2 a été lié à des maladies neurologiques, des troubles psychiatriques et des lésions du système nerveux central. En particulier, le syndrome de Rett (RTT), un trouble neurologique grave provoqué par des mutations dans la protéine MECP2 (Methyl CpG binding Protein 2) du gène lié à l'X, a été associé à des déficits en KCC2. La présente divulgation concerne l'utilisation de la technique d'édition du génome CRISPR/Cas9 pour générer des neurones humains rapporteurs KCC2 génétiquement définis, dérivés de cellules souches, pour le criblage de composés à grande échelle. Cette plateforme de criblage a été utilisée pour identifier un certain nombre de composés à petites molécules qui sont capables d'améliorer l'expression de KCC2 à la fois dans les neurones de type sauvage et RTT, ainsi que dans des coupes de cerve
