The General Hospital Corporation;Brigham and Women's Hospital;President And Fellows Of Harvard College;Jan, Max;Sievers, Quinlan;Ebert, Benjamin;Maus, Marcela
发明人:
申请号：
EP18873975.9
公开号：
EP3703709A1
申请日:
2018.10.30
申请国别(地区):
EP
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present disclosure relates to therapeutic methods and clinically useful molecular switches, for which activity or degradation of a switch-presenting polypeptide can be precisely induced via administration or withdrawal of an FDA-approved drug. Certain aspects of the disclosure relate to an engineered drug-inducible heterodimeric system including a first polypeptide presenting a CRBN polypeptide disrupted for or lacking a DDB1-interacting domain and a second polypeptide presenting a CRBN polypeptide substrate, where binding between the CRBN polypeptide and the CRBN polypeptide substrate are inducible via administration of an FDA-approved thalidomide analog immunomodulatory drug (IMiD). Another aspect of the disclosure relates to a chimeric antigen receptor (CAR) that presents a minimal fragment of the CRBN polypeptide substrate IKZF3 capable of triggering proteasomal degradation of CAR upon administration of an FDA-approved IMiD.La présente invention concerne des procédés thérapeutiques et des permutations moléculaires cliniquement utiles, pour lesquels une activité ou dégradation d'un polypeptide présentant une permutation peut être induite avec précision par administration ou abandon d'un médicament approuvé par la FDA. Certains aspects de l'invention concernent un système hétérodimère inductible par médicament manipulé comprenant un premier polypeptide présentant un polypeptide CRBN interrompu pour un domaine interagissant avec DDB1 ou dépourvu de ce domaine, ainsi qu'un second polypeptide présentant un substrat polypeptidique CRBN, la liaison entre le polypeptide CRBN et le substrat polypeptidique CRBN étant inductible par administration d'un médicament immunomodulateur (IMiD) analogue à la Thalidomide, approuvé par l'Agence américaine des produits alimentaires et médicamenteux (FDA). Un autre aspect de l'invention concerne un récepteur antigénique chimèrerique (CAR) qui présente un fragment minimal du substrat polypeptidique CRBN, IKZF3, capable de déclenche
