SCHIEF, William,MENIS, Sergey,KULP, Daniel,JARDINE, Joseph
申请号：
USUS2016/038162
公开号：
WO2016/205704A2
申请日:
2016.06.17
申请国别(地区):
WO
年份:
2016
代理人:
摘要：
The present invention relates to engineered outer domain (eOD) immunogens of HIV gp120 and mutants thereof and methods of making and using the same. The present invention also includes fusions of eOD to various protein multimers to enhance immunogenicity. The mutant eODs bind to neutralizing antibody precursors. The mutant eODs can activate germline precursors on the pathway to eliciting a broadly neutralizing antibody (bnAb) response. The invention also relates to immunized knock-in mice expressing germline-reverted heavy chains. Induced antibodies showed characteristics of bnAbs and mutations that favored binding to near-native HIV-1 gp120 constructs. In contrast, native-like immunogens failed to activate precursors. The invention also relates to rational epitope design that can prime rare B cell precursors for affinity maturation to desired targets.Linvention concerne des immunogènes du domaine externe génétiquement modifié (eOD) de la gp120 du VIH et leurs mutants, ainsi que leurs procédés de production et dutilisation. La présente invention concerne également des fusions deOD à diverses protéines multimères destinées à améliorer limmunogénicité. Les eOD mutants se lient à des précurseurs danticorps neutralisants et peuvent activer des précurseurs de lignée germinale dans la voie de génération dune réponse en anticorps neutralisants à large spectre (bnAB). Linvention concerne également des souris knock-in immunisées exprimant des chaînes lourdes inversées par la lignée germinale. Les anticorps induits ont montré des caractéristiques de bnAb et des mutations qui favorisaient la liaison à des constructions de la gp120 du VIH-1 quasi natives. Par contre, les immunogènes de type natif nont pas réussi à activer ces précurseurs. La conception rationnelle dépitopes capables damorcer des précurseurs de cellules B rares à des fins de maturation par affinité sur les cibles souhaitées est en outre décrite.
