BOARD OF SUPERVISORS OF LOUISIANA STATE UNIVERSITY AND AGRICULTURAL AND MECHANICAL COLLEGE
发明人:
LAN, Michael,BRESLIN, Mary
申请号：
USUS2016/059382
公开号：
WO2017/075395A1
申请日:
2016.10.28
申请国别(地区):
WO
年份:
2017
代理人:
摘要：
A conditionally replicating adenovirus were generated that can specifically replicate and express therapeutic genes in neuroendocrine tumors. The promoter-specific expression of the adenoviruses is regulated upstream by an INSM1 (insulinoma-associated-1) promoter that is silent in normal adult tissues but active in developing neuroendocrine cells and neuroendocrine tumors. By placing the I NSM 1 -promoter with an insulator and two copies of neuronal restrictive silencer elements in an adenoviral vector, the construct can retain tumor specificity and drive expression of a mutated adenovirus E1A gene (Δ24Ε1Α) and the herpes simplex virus thymidine kinase gene. The I NSM1 -promoter-driven viruses could replicate specifically in the I NSM1 -positive cells and I NSM1 -specific HSV-tk expression in combination with ganciclovir treatment displayed dose-dependent tumor cell-specific killing in insulinomas. When the I NSM1 -promoter driven HSV-tk was combined with Δ24Ε1Α and I NSM 1 p- HSV-tk viruses, the co-infected insulinoma expressed higher levels of HSV-tk and more efficient tumor suppression as compared to the I NSM1 p- HSV-tk virus alone.On a généré des adénovirus à réplication conditionnelle qui peuvent se répliquer et exprimer, de façon spécifique, des gènes thérapeutiques dans des tumeurs neuroendocrines. Lexpression spécifique du promoteur de ces adénovirus est régulée à la hausse par un promoteur INSM1 (associé à linsulinome 1) qui est silencieux dans les tissus adultes normaux, mais actif dans les tumeurs neuroendocrines et les cellules neuroendocrines en développement. En plaçant le promoteur INSM1 avec un isolant et deux copies déléments silenceurs de restriction neuronale dans un vecteur adénoviral, le produit de recombinaison peut conserver une spécificité tumorale et diriger lexpression dun gène E1A adénoviral muté (Δ24Ε1Α) et du gène de la thymidine kinase du virus de lherpès simplex. Les virus dirigés par le promoteur INSM1 peuvent se répliquer de façon s
