PHOSPHONAMIDATES QUI SONT DES ANTAGONISTES DE LA FAMILLE BCL POUR UNE UTILISATION DANS LA GESTION CLINIQUE D'ÉTATS PROVOQUÉS OU MÉDIÉS PAR DES CELLULES SÉNESCENTES ET POUR LE TRAITEMENT DU CANCER
This disclosure provides compounds with Bel inhibitory activity. Phosphonamidate compounds typically include a P-phenyl phosphonamidate moiety which is substituted with an N- aryl or /V-heteroaryl group. The P-phenyl phosphonamidate moiety may be optionally substituted at phosphorus with thio (=S) instead of oxo (=0), and/or with a thioxy group or a second amino group instead of an oxy group. One of the heteroatoms attached to phosphorus may be cyclically linked to the N-substituted nitrogen atom that is attached to the phosphorus to provide a heterocyclic ring. By incorporating such a cyclic constraint between two phosphorus substituents of the core linking moiety, a favorable binding conformation may be promoted in the compounds. Selected compounds promote apoptosis in senescent cells, and can be developed for treating senescent-related conditions, such as osteoarthritis, ophthalmic disease, pulmonary disease, and atherosclerosis. Selected compounds promote apoptosis in cancer cells, and can be developed as chemotherapeutic agents.La présente invention concerne des composés ayant une activité inhibitrice de Bel. Les composés phosphonamidates comprennent typiquement une fraction P-phényl phosphonamidate qui est substituée par un groupe N- aryl ou/V-hétéroaryle. La fraction P-Phényle phosphonamidate peut être éventuellement substituée au phosphore par thio (= S) au lieu d'oxo (= 0), et/ou avec un groupe thioxy ou un second groupe amino au lieu d'un groupe oxy. L'un des hétéroatomes liés au phosphore peut être lié de manière cyclique à l'atome d'azote N-substitué qui est fixé au phosphore pour fournir un anneau hétérocyclique. En incorporant une telle contrainte cyclique entre deux substituants phosphorés de la fraction de liaison de cœur, une conformation de liaison favorable peut être favorisée dans les composés. Les composés sélectionnés favorisent l'apoptose dans les cellules sénescentes, et peuvent être développés pour traiter des états liés à la sénescence, tel
