INHIBITEURS DES VOIES DE HSP90, DE LA PI3-KINASE, DU PROTÉASOME, DE LA HDAC ET DE P97 POUR L'ÉLIMINATION SÉLECTIVE DE CELLULES SÉNESCENTES DANS LE TRAITEMENT DE CONDITIONS LIÉS À L'ÂGE
Senescent cell medicine encompasses the paradigm that many conditions that are associated with aging or tissue damage are caused or mediated by senescent cells. This disclosure shows that HSP90, pI3-kinase, proteasome, HDAC, and p97 pathways are all active in senescent cells, and can be used as an effective means for removing senescent cells from a target tissue. Exemplary inhibitors of each of these pathways are provided. Also provided is a new genus of p97 inhibitor molecules. The structure includes a core 4 amino pyrimidine ring system, substituted at the 2 position with a nitrogen atom of an amino substituent or a N heterocycle. The 4 amino substituent of the core ring system is optionally linked to a substituted phenyl group. Any of the inhibitors referred to in this disclosure can be screened for senolytic activity and developed for the treatment of conditions such as osteoarthritis, ophthalmic disease, pulmonary disease, and atherosclerosis.La médecine des cellules sénescentes englobe le paradigme selon lequel de nombreuses affections qui sont associées au vieillissement ou aux lésions tissulaires sont provoquées ou médiées par des cellules sénescentes. La présente invention montre que les voies de HSP90, de la pI3-kinase, du protéasome, de la HDAC et de p97 sont toutes actives dans des cellules sénescentes, et peuvent être utilisées comme moyen efficace pour éliminer des cellules sénescentes d'un tissu cible. L'invention concerne des exemples d'inhibiteurs de chacune de ces voies. L'invention concerne également un nouveau genre de molécules inhibitrices de p97. La structure comprend un système cyclique 4-aminopyrimidine centrale, substitué en position 2 par un atome d'azote d'un substituant amino ou d'un hétérocycle N. Le substituant 4-amino du système cyclique centralest éventuellement lié à un groupe phényle substitué. L'un quelconque des inhibiteurs concernés par la présente invention peut être criblé pour détecter une activité sénolytique et développé po
