WU, Lei;ANDERSON, Kenneth, C.;DANA-FARBER CANCER INSTITUTE, INC.
发明人:
QI, Jun,SONG, Yan,PARK, Paul,CHAUHAN, Dharminder
申请号：
USUS2019/019180
公开号：
WO2019/165229A1
申请日:
2019.02.22
申请国别(地区):
US
年份:
2019
代理人:
摘要：
Provided herein are bifunctional compounds that bind a target protein (e.g., a selected protein) and/or induce ubiquitination for degradation of the target protein. In particular, provided are compounds that bind a bromodomain or bromodomain-containing protein (e.g., BET proteins) or histone methyltransferases (HMTs, e.g., enhancer of zeste homolog 1 (EZH1), or FKBP12) and can promote its degradation by recruiting it to the ubiquitin receptor RPN13 (e.g., RA190), for proteasomal degradation. Also provided are pharmaceutical compositions comprising the bifunctional compounds, methods of treating and/or preventing diseases (e.g., proliferative diseases, cancers, benign neoplasms, pathological angiogenesis, inflammatory diseases, and autoimmune diseases) and musculoskeletal diseases, and methods of inducing the degradation of a target (e.g., a target protein) by recruiting it to the ubiquitin receptor RPN13 of the proteasome in a subject by administering a compound or composition described herein.La présente invention concerne des composés bifonctionnels qui se lient à une protéine cible (par exemple, une protéine sélectionnée) et/ou induisent une ubiquitination pour la dégradation de la protéine cible. En particulier, l'invention concerne des composés qui se lient à un bromodomaine ou à une protéine contenant un bromodomaine (par exemple, les protéines BET) ou à des histone méthyltransférases (HMTs, par exemple, l'homologue 1 de l'activateur de Zeste (EZH1), ou la FKBP12) et peuvent favoriser sa dégradation par son recrutement au récepteur RPN13 de l'ubiquitine (par exemple, le RA190), pour la dégradation protéasomale.<；i />；<；i />；<；i />； L'invention concerne également des compositions pharmaceutiques comprenant les composés bifonctionnels, des méthodes de traitement et/ou de prévention de maladies (par exemple, des maladies prolifératives, des cancers, des néoplasmes bénins, une angiogenèse pathologique, des maladies inflammatoires et des maladies au
