BULTERYS, Philip,MILLER, Jeffery F.,DAMOISEAUX, Robert D.,FRENCH, Christopher T.
申请号：
USUS2019/054824
公开号：
WO2020/072976A1
申请日:
2019.10.04
申请国别(地区):
US
年份:
2020
代理人:
摘要：
Burkholderia pseudomallei (Bp) and Burkholderia mallei (Bm) are Tier-1 select pathogens that cause highly lethal human infections with limited therapeutic options. Intercellular spread is a hallmark of Burkholderia pathogenesis and its prominent ties to virulence make it an attractive therapeutic target. We developed a high-throughput cell-based phenotypic assay and screened ~220,000 small molecules for their ability to disrupt intercellular spread by Burkholderia thailandensis, a BSL-2 surrogate for these pathogens. 268 hits were identified, and cross-species validation found 32 hits that also disrupt intercellular spread by Bp and/or Bm. In a fulminant murine model of respiratory melioidosis, treatment with a number of these agents was significantly more effective than ceftazidime, the current drug of choice, for improving patient survival and decreasing bacterial counts in major organs.Burkholderia pseudomallei (Bp) et Burkholderia mallei (Bm) sont des pathogènes de sélection de niveau 1 qui provoquent des infections humaines hautement létales avec des options thérapeutiques limitées. La propagation intercellulaire est une caractéristique de la pathogenèse de Burkholderia et ses liens importants avec la virulence font de celle-ci une cible thérapeutique attrayante. Nous avons mis au point un dosage phénotypique à base de cellules à haut débit et criblés ~ 220 000 petites molécules pour leur capacité à perturber la propagation intercellulaire par Burkholderia thailandensis, un substitut de BSL-2 pour lesdits pathogènes. 268 réponses ont été identifiées, et la validation d'espèces croisées a révélé 32 réponses ayant également perturbé la propagation intercellulaire par Bp et/ou Bm. Dans un modèle murin fulminant de la mélioïdose respiratoire, le traitement avec un certain nombre desdits agents était significativement plus efficace que la ceftazidime, le médicament courant de choix, pour améliorer la survie du patient et réduire le nombre de bactéries dans les princ
